Cáncer cerebral: primero la inmunoterapia, después la cirugía

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Con una tasa de supervivencia a cinco años de apenas el 5%, el glioblastoma sigue siendo uno de los cánceres cerebrales más letales. El tratamiento de primera línea consiste en una cirugía para extirpar la mayor cantidad posible de tejido tumoral.

Glioblastoma murino antes (izquierda) y después de la resección quirúrgica (derecha). Las células tumorales se muestran en verde, las células TREM2-positivas susceptibles de ser tratadas con células CAR-T en magenta y todos los núcleos celulares (DAPI) en gris. Crédito y copyright de la imagen: UNIGE – Laboratorio Migliorini

Un equipo de la Universidad de Ginebra (UNIGE) y los Hospitales Universitarios de Ginebra (HUG) ha demostrado que esta operación, sin embargo, desencadena un proceso de cicatrización que dificulta aún más el tratamiento del tumor restante. Al administrar células inmunitarias modificadas en laboratorio —células CAR-T— a ratones antes de la cirugía, en lugar de posteriori, el equipo logró un control tumoral sostenido, un resultado nunca antes observado. Esta investigación, con importantes implicaciones clínicas, fue publicada en la revista Nature Communications.

Las terapias con células CAR-T implican la extracción de las células inmunitarias del paciente, su modificación en el laboratorio para que reconozcan ciertas características del tumor a combatir y su posterior reinyección.

Hasta ahora, los ensayos clínicos que probaban las células CAR-T contra el glioblastoma se habían centrado en administrarlas después de la cirugía, la intervención de primera línea. «Sin embargo, el procedimiento quirúrgico en sí mismo no es neutral ni para el sistema inmunitario ni para el microambiente tumoral, que intentará defender el tumor de este ataque», explicó Denis Migliorini, profesor asociado del Departamento de Medicina y del Centro de Investigación Traslacional en Oncohematología (CRTOH) de la Facultad de Medicina de la UNIGE, y también jefe de la Unidad de Neurooncología del HUG, quien lideró la investigación. «Por lo tanto, quisimos examinar si, por un lado, la administración de CAR-T antes de la cirugía alteraba la eficacia de los tratamientos y, por otro, si podíamos identificar los marcadores diana más eficaces».

Una cicatriz que protege el tumor.
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Los científicos analizaron, en dos modelos de ratón que replicaban la enfermedad, los mecanismos inmunitarios que actúan en el microambiente tumoral con y sin cirugía, así como su impacto en la recurrencia del tumor. «El mecanismo de curación que se produce tras la cirugía da lugar a la sobreexpresión de la proteína TREM2, un marcador de macrófagos, un tipo de célula inmunitaria que se expresa en gran medida en el microambiente tumoral. Esta proteína refleja su nivel de actividad y su capacidad para suprimir la respuesta inmunitaria antitumoral», explicó Martin Pédard, profesor adjunto en el laboratorio de Denis Migliorini. «Así, la TREM2, que ya se sobreexpresaba en el tumor antes de la cirugía, aumenta aún más en respuesta a la lesión quirúrgica y desencadena una respuesta masiva de macrófagos para neutralizar las células inmunitarias que combaten el cáncer».

¿Y si administrar células CAR-T antes de la cirugía, en lugar de después, pudiera evitar este entorno postoperatorio hostil? El equipo quiso comprobar esta hipótesis. También desarrolló células CAR-T dirigidas específicamente a la TREM2 y las depositó directamente en la cavidad durante la cirugía en un modelo de ratón. Combinadas con otro tipo de células CAR-T, que atacan las células tumorales mediante el marcador específico GD2, logran neutralizar los macrófagos que suprimen el sistema inmunitario.

Un control tumoral sin precedentes
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Administradas antes de la cirugía en lugar de después, las células CAR-T anti-GD2 conservan su capacidad para atacar el tumor y permiten un control mucho mejor de la enfermedad. Combinadas con células CAR-T anti-TREM2 depositadas en la cavidad, prolongan aún más la supervivencia de los animales. «Las células CAR-T modifican el tumor hacia un entorno más favorable para la respuesta inmunitaria, con más moléculas que promueven la inflamación y la muerte de las células tumorales», explicó Denis Migliorini. El equipo confirmó posteriormente estas observaciones en tejido humano. Gracias a una plataforma desarrollada con los departamentos de neurocirugía y neuropatología de los Hospitales Universitarios de Ginebra (HUG), pudieron cultivar fragmentos de tumores extraídos directamente del quirófano y reproducir, en estos tejidos, el efecto observado en ratones.

Adelante con los ensayos clínicos!
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Estos resultados podrían influir en el enfoque de futuros ensayos clínicos. El equipo de Ginebra planea iniciar un ensayo de fase 1, el primero en humanos, el próximo año con pacientes recién diagnosticados. “Este ensayo tiene como objetivo principal demostrar la seguridad de las células CAR-T después de la cirugía y la quimiorradioterapia”, explicó Denis Migliorini. “Con base en nuestros datos, podremos modificar el protocolo para incluir un ensayo en el que la terapia con células CAR-T se administre antes de la cirugía”.

Cita
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El estudio Perioperative myeloid cell remodeling shapes CAR-T cell efficacy in glioblastoma (La remodelación perioperatoria de las células mieloides influye en la eficacia de las células CAR-T en el glioblastoma) fue publicado en la revista Nature Communications. Autores: Martín Pedard, Luis Castillo Cantero, Ali Ghasemi,Eliana Marinari, Caterina Mollica, Suzel Davanture, Julie Pernot, Valérie Widmer,Doron Merkler, Kristof Egervari, Kark Schaller, Philippe Bijlenga, Andrea Bartoli, Shahan Momjian, Mikael J. Pittet, Valérie Dutoit & Denis Migliorini.
El artículo Brain cancer: Immunotherapy first, surgery afterwards fue publicado hoy en la sección en inglés del sitio web de la Université de Genève