Una nueva investigación identifica un mecanismo celular clave que impulsa la enfermedad de Alzheimer

El avance marca un objetivo prometedor para terapias farmacológicas que ralenticen y posiblemente reviertan el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.

Investigadores del Centro de Investigación Científica Avanzada del Centro de Graduados de CUNY (CUNY ASRC) han revelado un mecanismo crítico que vincula el estrés celular en el cerebro con la progresión de la enfermedad de Alzheimer (EA). El estudio, publicado en la revista Neuron, destaca la microglia, las principales células inmunitarias del cerebro, como actores centrales tanto en las respuestas protectoras como dañinas asociadas con la enfermedad.

La microglia, a menudo denominada la primera respuesta del cerebro, ahora se reconoce como un tipo de célula causal importante en la patología del Alzheimer. Sin embargo, estas células desempeñan un papel de doble filo: algunas protegen la salud del cerebro, mientras que otras empeoran la neurodegeneración. Comprender las diferencias funcionales entre estas poblaciones microgliales ha sido un foco de investigación para Pinar Ayata, investigadora principal del estudio y profesora de la Iniciativa de Neurociencia CUNY ASRC y los programas de Biología y Bioquímica del Centro de Graduados CUNY.

“Nos propusimos responder cuáles son las microglias dañinas en la enfermedad de Alzheimer y cómo podemos atacarlas terapéuticamente”, dijo Ayata. “Identificamos un nuevo fenotipo de microglia neurodegenerativa en la enfermedad de Alzheimer caracterizado por una vía de señalización relacionada con el estrés”.

El equipo de investigación descubrió que la activación de esta vía del estrés, conocida como respuesta integrada al estrés (ISR)¹, hace que la microglia produzca y libere lípidos tóxicos. Estos lípidos dañan las neuronas y las células progenitoras de oligodendrocitos, dos tipos de células esenciales para la función cerebral y las más afectadas en la enfermedad de Alzheimer. El bloqueo de esta respuesta al estrés o de la vía de síntesis de lípidos revirtió los síntomas de la enfermedad de Alzheimer en modelos preclínicos.

Hallazgos clave

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• Microglia oscura y enfermedad de Alzheimer: mediante microscopía electrónica, los investigadores identificaron una acumulación de “microglia oscura”, un subconjunto de microglia asociado con el estrés celular y la neurodegeneración, en tejidos cerebrales postmortem de pacientes con Alzheimer. Estas células estaban presentes en niveles dos veces superiores a los observados en personas de edad en condiciones sanas.

• Secreción de lípidos tóxicos: se ha demostrado que la Respuesta integrada al stress (ISR, por sus siglas en inglés) en la microglia impulsa la síntesis y liberación de lípidos dañinos que contribuyen a la pérdida de sinapsis, un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer.

• Potencial terapéutico: En estudios con modelos sobre ratones, la inhibición de la activación de la ISR o la síntesis de lípidos previno la pérdida de sinapsis y la acumulación de proteínas tau neurodegenerativas, lo que ofrece una vía prometedora para la intervención terapéutica.

“Estos hallazgos revelaron un vínculo crítico entre el estrés celular y los efectos neurotóxicos de la microglia en la enfermedad de Alzheimer”, afirmó la coautora principal del estudio, Anna Flury, integrante del laboratorio de Ayata y estudiante de doctorado en el Programa de Biología del Centro de Posgrado de CUNY. “Apuntar a esta vía puede abrir nuevas vías de tratamiento, ya sea deteniendo la producción de lípidos tóxicos o previniendo la activación de fenotipos microgliales dañinos”.

Implicancias para los pacientes con Alzheimer

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La investigación detallada aquí, destaca el potencial de desarrollar fármacos dirigidos a poblaciones específicas de microglia o a sus mecanismos inducidos por el estrés. “Estos tratamientos podrían ralentizar significativamente o incluso revertir la progresión de la enfermedad de Alzheimer, ofreciendo esperanza a millones de pacientes y sus familias”, explicó la coautora principal Leen Aljayousi, integrante del laboratorio de Ayata y estudiante de doctorado en el Programa de Biología del Centro de Posgrado de CUNY.

• El paper A neurodegenerative cellular stress response linked to dark microglia and toxic lipid secretion, que refleja un estudio experimental en personas, fue publicado en el Neuron journal. Authors: Anna Flury ∙ Leen Aljayousi ∙ Hye-Jin Park ∙ Mohammadparsa Khakpour ∙ Jack Mechler ∙ Siaresh Aziz ∙ Jackson D. McGrath ∙ Pragney Deme ∙ Colby Sandberg ∙ Fernando González Ibáñez ∙ Olivia Braniff ∙ Thi Ngo ∙ Simira Smith ∙ Matthew Velez ∙ Denice Moran Ramirez ∙ Dvir Avnon-Klein ∙ John W. Murray ∙ Jia Liu ∙ Martin Parent ∙ Susana Mingote ∙ Norman J. Haughey ∙ Sebastian Werneburg ∙ Marie-Ève Tremblay ∙ Pinar Ayata.

• El artículo New Research Identifies Key Cellular Mechanism Driving Alzheimer’s Disease, fue publicado en la sección de noticias del Advanced Science Research Center, The Graduate Center, City University of New York

English version

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New research identifies key cellular mechanism driving Alzheimer’s disease

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The breakthrough marks a promising target for drug therapies that slow, possibly reverse, the disease’s development

Researchers with the Advanced Science Research Center at the CUNY Graduate Center (CUNY ASRC) have unveiled a critical mechanism that links cellular stress in the brain to the progression of Alzheimer’s disease (AD). The study, published in the journal Neuron, highlights microglia, the brain’s primary immune cells, as central players in both the protective and harmful responses associated with the disease.

Microglia, often dubbed the brain’s first responders, are now recognized as a significant causal cell type in Alzheimer’s pathology. However, these cells play a double-edged role: some protect brain health, while others worsen neurodegeneration. Understanding the functional differences between these microglial populations has been a research focus for Pinar Ayata, the study’s principal investigator and a professor with the CUNY ASRC Neuroscience Initiative and the CUNY Graduate Center’s Biology and Biochemistry programs.

“We set out to answer what are the harmful microglia in Alzheimer’s disease and how can we therapeutically target them,” said Ayata. “We pinpointed a novel neurodegenerative microglia phenotype in Alzheimer’s disease characterized by a stress-related signaling pathway.”

The research team discovered that activation of this stress pathway, known as the integrated stress response (ISR), prompts microglia to produce and release toxic lipids. These lipids damage neurons and oligodendrocyte progenitor cells—two cell types essential for brain function and most impacted in Alzheimer’s disease. Blocking this stress response or the lipid synthesis pathway reversed symptoms of Alzheimer’s disease in preclinical models.

Key Findings

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• Dark Microglia and Alzheimer’s Disease: Using electron microscopy, the researchers identified an accumulation of “dark microglia,” a subset of microglia associated with cellular stress and neurodegeneration, in postmortem brain tissues from Alzheimer’s patients. These cells were present at twice the levels seen in healthy-aged individuals.

Toxic Lipid Secretion: The Integrated stress response ISR pathway in microglia was shown to drive the synthesis and release of harmful lipids that contribute to synapse loss, a hallmark of Alzheimer’s disease.

• Therapeutic Potential: In mouse models, inhibiting ISR activation or lipid synthesis prevented synapse loss and accumulation of neurodegenerative tau proteins, offering a promising pathway for therapeutic intervention.

“These findings reveal a critical link between cellular stress and the neurotoxic effects of microglia in Alzheimer’s disease,” said the study’s co-lead author Anna Flury, a member of Ayata’s lab and a Ph.D. student with the CUNY Graduate Center’s Biology Program. “Targeting this pathway may open up new avenues for treatment by either halting the toxic lipid production or preventing the activation of harmful microglial phenotypes.”

Implications for Alzheimer’s Patients

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The research stated here underscores the potential of developing drugs that target specific microglial populations or their stress-induced mechanisms. “Such treatments could significantly slow or even reverse the progression of Alzheimer’s disease, offering hope to millions of patients and their families,” explained co-lead author Leen Aljayousi, a member of Ayata’s lab and a Ph.D. student with the CUNY Graduate Center’s Biology Program.

The study represents a major leap forward in understanding the cellular underpinnings of Alzheimer’s and emphasizes the importance of microglial health in maintaining overall brain function.

The paper A neurodegenerative cellular stress response linked to dark microglia and toxic lipid secretion, was published in Neuron journal. Authors: Anna Flury ∙ Leen Aljayousi ∙ Hye-Jin Park ∙ Mohammadparsa Khakpour ∙ Jack Mechler ∙ Siaresh Aziz ∙ Jackson D. McGrath ∙ Pragney Deme ∙ Colby Sandberg ∙ Fernando González Ibáñez ∙ Olivia Braniff ∙ Thi Ngo ∙ Simira Smith ∙ Matthew Velez ∙ Denice Moran Ramirez ∙ Dvir Avnon-Klein ∙ John W. Murray ∙ Jia Liu ∙ Martin Parent ∙ Susana Mingote ∙ Norman J. Haughey ∙ Sebastian Werneburg ∙ Marie-Ève Tremblay ∙ Pinar Ayata

Notas al pie - Footnotes

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