Descubrieron el circuito cerebral fundamental para el rechazo sexual femenino

Un equipo de la Champalimaud Foundation (CF), de Lisboa, Portugal, determinó un circuito neuronal crítico para el rechazo sexual, identificando un conjunto de células cerebrales que desempeñan un papel crucial a la hora de determinar si una hembra acepta o rechaza los intentos de apareamiento en función de su ciclo reproductivo. Sus hallazgos, publicados en Neuron, profundizan nuestra comprensión de cómo el cerebro regula los comportamientos sociales y reproductivos.

Las hembras de mamíferos, como los roedores, aceptan intentos de apareamiento solo durante su fase fértil y rechazan activamente a los machos fuera de este período. Si bien las áreas cerebrales que controlan la receptividad sexual están bien estudiadas, los mecanismos detrás del rechazo activo no lo están tanto.

“El rechazo sexual no es solo la ausencia de receptividad, es un comportamiento activo”, explicó Susana Lima, autora principal y jefa del Laboratorio de Neuroetología de la CF. “Las hembras presentan acciones defensivas como huir, dar patadas o golpear al macho. Queríamos entender cómo el cerebro cambia entre estos dos estados de comportamiento drásticamente diferentes”.

El hipotálamo ventromedial (VMH)¹, una región cerebral evolutivamente antigua que controla el comportamiento social y sexual en todas las especies, incluidos los humanos, es un elemento central de la investigación. “Sospechábamos que el VMH podría albergar una población separada de células dedicadas al rechazo, basándonos en experimentos previos de imágenes de baja resolución que mostraban la actividad del VMH tanto durante la aceptación como durante el rechazo de las insinuaciones masculinas”, afirmó Lima.

El equipo se centró en el VMH anterior, una zona menos explorada, en particular en las células que responden a la hormona progesterona, que fluctúa a lo largo del ciclo reproductivo. “Estas neuronas son ideales para estudiar cómo el cerebro femenino oscila entre la aceptación y el rechazo durante el ciclo”, señaló el autor principal, Nicolás Gutiérrez-Castellanos.

No. Sí. Depende.

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“Comprender este cambio nos permite comprender cómo el cerebro integra las señales del entorno y del cuerpo para moldear el comportamiento”, añadió Gutiérrez-Castellanos. “Es un ejemplo sorprendente de cómo el mismo estímulo (en este caso, un macho ansioso) puede provocar comportamientos completamente opuestos, dependiendo del estado interno de la hembra”.

Mediante técnicas avanzadas como la fotometría de fibra (que rastrea la actividad cerebral en tiempo real midiendo las señales de calcio), los investigadores observaron el comportamiento de estas neuronas sensibles a la progesterona en ratones hembra receptivos y no receptivos durante las interacciones con los machos. Los resultados fueron sorprendentes: las neuronas VMH anteriores se volvieron muy activas en las hembras no receptivas, lo que se correlaciona con acciones defensivas como patear y boxear, pero fueron mucho menos activas en las hembras receptivas.

“Parece que las neuronas sensibles a la progesterona en el hemisferio ventral anterior actúan como guardianes del rechazo sexual”, afirmó la coautora principal Basma Husain. “Cuando una hembra está fuera de su ventana fértil, estas neuronas se vuelven muy activas, lo que provoca el rechazo. Pero durante la fertilidad, su actividad disminuye, lo que permite que se produzca el apareamiento”.

Las dos perillas de control del cerebro

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¿Cómo se activan o desactivan estas neuronas en función de la fertilidad? Para investigarlo, el equipo realizó experimentos de electrofisiología, midiendo la actividad de las neuronas sensibles a la progesterona en cortes cerebrales. “Descubrimos que en las hembras no receptivas, estas neuronas recibían más señales excitantes, lo que las hacía más propensas a activarse”, detalló Gutiérrez-Castellanos. “En las hembras receptivas, recibían más señales inhibidoras, lo que reducía su probabilidad de activación. Es un testimonio de lo adaptables y flexibles que pueden ser las conexiones neuronales en el hipotálamo (y el cerebro)”.

“Los niveles de actividad y el equilibrio entre excitación e inhibición de las neuronas sensibles a la progesterona en el hemisferio ventral anterior sugirieron claramente su papel en el rechazo sexual”, afirmó Husain. “Para confirmarlo, utilizamos la optogenética para activar selectivamente estas neuronas con luz”. De hecho, estimularlas artificialmente durante la fase fértil indujo conductas de rechazo como dar patadas y boxear. “Es como pulsar un interruptor: aunque las hembras eran fértiles, actuaban como si no lo fueran”.

Por el contrario, al silenciar estas neuronas con un fármaco químico en hembras no receptivas redujo las conductas de rechazo, aunque curiosamente no las hizo totalmente receptivas, lo que indica que dos poblaciones distintas de neuronas, una que controla el rechazo y la otra la receptividad, trabajan en conjunto para producir la conducta apropiada según el estado interno de la hembra.

“Esta configuración le da al cerebro dos ‘perillas’ para ajustar”, explicó Lima. “Es una forma más eficiente y robusta para que el cerebro equilibre estos comportamientos, asegurando que el apareamiento ocurra cuando la concepción es más probable, mientras se minimizan los riesgos y costos del apareamiento, como la exposición a depredadores o enfermedades”.

Husain añadió que “es probable que este sistema dual añada flexibilidad a la regulación cerebral del comportamiento sexual. El sexo no es determinista. Incluso durante la fase receptiva, una hembra puede rechazar a los machos, por lo que la capacidad de recurrir a ambos conjuntos de neuronas puede permitir comportamientos más matizados y dinámicos”.

En particular, estos hallazgos coinciden con investigaciones recientes que muestran que las neuronas sensibles a la progesterona en el VMH posterior, que impulsan la receptividad sexual, experimentan cambios similares dependientes del ciclo, pero en la dirección opuesta: activas durante la fase fértil e inactivas fuera de ella.

En humanos

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“El VMH existe en los seres humanos y probablemente desempeña funciones similares”, señaló Lima. “Estudios recientes en modelos de ratón han demostrado que el VMH cambia en condiciones patológicas como el síndrome de ovario poliquístico. Además, el aislamiento social de ratones hembra durante el desarrollo puede conducir a una receptividad sexual reducida, con alteraciones en la misma área cerebral, lo que subraya la relevancia clínica del VMH”.

“Apenas estamos empezando a entender cómo el cableado interno del cerebro organiza el comportamiento social”, concluyó Lima. “Queda mucho por aprender, pero estos hallazgos nos acercan un paso más a la comprensión de cómo los mecanismos neuronales y los estados internos impulsan las interacciones sociales complejas, desde el comportamiento sexual hasta la agresión y más allá”.

• El paper A hypothalamic node for the cyclical control of female sexual rejection fue publicado en Neuron. Sus autores son: Nicolas Gutierrez-Castellanos, Basma Fatima Anwar Husain, Inês C. Dias, Kensaku Nomoto, Margarida A. Duarte, Liliana Ferreira, Bertrand Lacoste & Susana Q. Lima.

• El artículo Key brain circuit for female sexual rejection uncovered fue publicado en la sección de noticias en inglés de la Champalimaud Foundation y su autora es Hedi Young, Science Writer and Content Developer of the Champalimaud Fundation’s Communication, Events & Outreach Team.

English version

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Key brain circuit for female sexual rejection uncovered

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A team from the Champalimaud Foundation (CF) has pinpointed a critical neural circuit for sexual rejection, identifying a set of brain cells that play a crucial role in determining whether a female accepts or rejects mating attempts based on her reproductive cycle. Their findings, published in Neuron, deepen our understanding of how the brain regulates social and reproductive behaviours.

Female mammals, such as rodents, accept mating attempts only during their fertile phase, and actively reject males outside this period. While the brain areas controlling sexual receptivity are well-studied, the mechanisms behind active rejection are less so.

“Sexual rejection isn’t just the absence of receptivity, it’s an active behaviour”, explained Susana Lima, senior author and head of the Neuroethology Lab at CF. “Females exhibit defensive actions like running away, kicking, or boxing the male. We wanted to understand how the brain switches between these two drastically different behavioural states”.

Central to their research is the ventromedial hypothalamus (VMH)², an evolutionarily ancient brain region that controls social and sexual behaviour across species, including humans. “We suspected that the VMH might house a separate population of cells dedicated to rejection, based on previous low-resolution imaging experiments showing VMH activity during both acceptance and rejection of male advances”, Lima said.

The team focused on the anterior VMH, a less-explored area, particularly on cells responsive to the hormone progesterone, which fluctuates throughout the reproductive cycle. “These neurons are ideal for studying how the female brain toggles between acceptance and rejection during the cycle”, noted first author Nicolas Gutierrez-Castellanos.

No. Yes. It Depends.

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“Understanding this flip gives us insight into how the brain integrates signals from the environment and the body to shape behaviour”, continued Gutierrez-Castellanos. “It’s a striking example of how the same stimulus—in this case, an eager male—can elicit completely opposite behaviours, depending on the female’s internal state”.

Through advanced techniques like fibre photometry—which tracks real-time brain activity by measuring calcium signals—researchers observed the behaviour of these progesterone-sensitive neurons in both receptive and non-receptive female mice during interactions with males. The results were striking: anterior VMH neurons became highly active in non-receptive females, correlating with defensive actions like kicking and boxing, but were far less active in receptive females.

“It appears that progesterone-responsive neurons in the anterior VMH act as gatekeepers for sexual rejection”, said co-first author Basma Husain. “When a female is outside her fertile window, these neurons become highly active, prompting rejection. But during fertility, their activity decreases, allowing mating to occur”.

Husain added that “this dual-system likely adds flexibility to the brain’s regulation of sexual behaviour. Sex isn’t deterministic. Even during the receptive phase, a female might still reject males, so the ability to draw on both sets of neurons may allow for more nuanced and dynamic behaviours”.

The Brain’s Dual Control Knobs

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How do these neurons switch on or off depending on fertility? To investigate, the team performed electrophysiology experiments, measuring the activity of progesterone-responsive neurons in brain slices. “We found that in non-receptive females, these neurons received more excitatory signals, making them more likely to be activated”, explained Gutierrez-Castellanos. “In receptive females, they received more inhibitory signals, reducing their likelihood of firing. It’s a testament to how adaptable and flexible neural connections in the hypothalamus—and the brain—can be”.

“The activity levels and excitation/inhibition balance of progesterone-responsive neurons in the anterior VMH strongly suggested their role in sexual rejection”, Husain said. “To confirm this, we used optogenetics to selectively activate these neurons with light”. Indeed, artificially stimulating them during the fertile phase induced rejection behaviours such as kicking and boxing. “It’s like flipping a switch—even though the females were fertile, they acted as if they weren’t”.

Conversely, silencing these neurons with a chemical drug in non-receptive females reduced rejection behaviours, though interestingly, it didn’t make them fully receptive—indicating that two distinct populations of neurons, one controlling rejection and the other receptivity, work in concert to produce the appropriate behaviour according to the female’s internal state.

“This setup gives the brain two ‘knobs’ to adjust”, explained Lima. “It’s a more efficient and robust way for the brain to balance these behaviours, ensuring mating occurs when conception is most likely, while minimising the risks and costs of mating, such as exposure to predators or diseases”.

Husain added that “this dual-system likely adds flexibility to the brain’s regulation of sexual behaviour. Sex isn’t deterministic. Even during the receptive phase, a female might still reject males, so the ability to draw on both sets of neurons may allow for more nuanced and dynamic behaviours”.

Notably, these findings align with recent research showing that progesterone-responsive neurons in the posterior VMH, which drive sexual receptivity, undergo similar cycle-dependent changes, but in the opposite direction—active during the fertile phase and inactive outside it.

“The VMH exists in humans and likely plays similar roles”, noted Lima. “Recent studies in mouse models have shown that the VMH changes in pathological conditions like polycystic ovarian syndrome. Additionally, socially isolating female mice during development may lead to reduced sexual receptivity, with alterations in the same brain area, underscoring the VMH’s clinical relevance”.

“We’re just beginning to scratch the surface of how the brain’s internal wiring orchestrates social behaviour”, concluded Lima. “There’s much more to learn, but these findings bring us a step closer to understanding how neural mechanisms and internal states drive complex social interactions, from sexual behaviour to aggression and beyond”.

• El paper A hypothalamic node for the cyclical control of female sexual rejection was published on Neuron. The authors are: Nicolas Gutierrez-Castellanos, Basma Fatima Anwar Husain, Inês C. Dias, Kensaku Nomoto, Margarida A. Duarte, Liliana Ferreira, Bertrand Lacoste & Susana Q. Lima

• The article Key brain circuit for female sexual rejection uncovered, was written by Hedi Young, Science Writer and Content Developer of the Champalimaud Fundation’s Communication, Events & Outreach Team.

Notas al pie - Footnotes

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