Cuando el oxígeno determina si una extremidad puede volver a crecer

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Investigadores de la Escuela Politécnica Federal de Lausana han descubierto cómo la detección de oxígeno explica por qué los anfibios regeneran sus extremidades y los mamíferos no.

Imagen de Amel Uzunovic en Pexels

Algunos animales pueden regenerar partes del cuerpo perdidas. Las salamandras y los renacuajos de ranas pueden reconstruir extremidades enteras después de una amputación. Los mamíferos no pueden. Durante décadas, los biólogos han tratado de entender por qué.

La regeneración de las extremidades comienza con la cicatrización de las heridas. Después de la amputación, las células en el lugar de la lesión deben sellar rápidamente la herida y convertirse en tipos de células regenerativas. En los anfibios, este proceso se desarrolla sin problemas. En los mamíferos, se detiene temprano. El cierre de la herida es lento y la formación de cicatrices se hace difícil, bloqueando la regeneración.

Una de las diferencias clave radica en el medio ambiente. Las larvas de anfibios se desarrollan en el agua, donde los niveles de oxígeno son más bajos que en el aire. Además, muchas especies con capacidad de regeneración viven en ambientes acuáticos. Mientras tanto, los tejidos de los mamíferos suelen estar expuestos a niveles más altos de oxígeno después de una lesión.

Lo que no está claro es si esta diferencia jugó un papel directo en la regeneración o fue simplemente una consecuencia del estilo de vida asumido.

Un equipo dirigido por **Can Aztekin en la EPFL (ahora en el Laboratorio Friedrich Miescher de la Sociedad Max Planck) descubrió que el oxígeno desempeña un papel crucial en la regeneración de las extremidades. Al comparar las extremidades amputadas de renacuajos de ranas y ratones embrionarios, los investigadores descubrieron que la forma en que las células perciben el oxígeno determina si la regeneración puede siquiera comenzar.

El estudio fue publicado en la revista Science.

Una capacidad regenerativa latente
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“Durante mucho tiempo, la investigación sobre regeneración se centró en los anfibios, mientras que la regeneración en mamíferos rara vez se examinó experimentalmente de forma comparativa”, afirmó Aztekin. “Aunque muchos estudios demostraron que especies regenerativas como los anfibios y los mamíferos comparten genes similares, lo que sugiere que los mamíferos pueden conservar una capacidad regenerativa latente, seguía sin estar claro si los tejidos de los mamíferos pueden activar programas de regeneración de extremidades y qué les impide hacerlo”.

Los investigadores amputaron extremidades en desarrollo de renacuajos de rana y embriones de ratón, y las cultivaron fuera del cuerpo en condiciones controladas de oxígeno. Los niveles de oxígeno se redujeron para simular ambientes acuáticos o se elevaron a niveles cercanos a los del aire.

Registraron la respuesta celular midiendo el cierre de heridas, el movimiento celular, la actividad génica, el metabolismo y los estados epigenéticos, incluyendo cambios en el empaquetamiento del ADN. El estudio se centró en HIF1A, una proteína que actúa como sensor celular de oxígeno. Cuando el oxígeno es bajo, HIF1A se estabiliza y activa programas que preparan el terreno para la cicatrización y regeneración de heridas.

Un cambio en el comportamiento celular
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La disminución de los niveles de oxígeno tuvo un efecto claro en las extremidades de los embriones de ratón. En condiciones de oxígeno reducido, las células de ratón cicatrizaron las heridas más rápidamente y mostraron indicios de iniciar un programa regenerativo. La estabilización de HIF1A produjo efectos similares, incluso cuando los niveles de oxígeno se mantuvieron altos.

La baja concentración de oxígeno también alteró el comportamiento celular: las células de la piel se volvieron más móviles y modificaron sus propiedades mecánicas. El metabolismo se desplazó hacia la glucólisis, un proceso que tiene lugar en condiciones de bajo oxígeno. Al mismo tiempo, las marcas químicas en las proteínas asociadas al ADN se modificaron para favorecer la activación de genes relacionados con la regeneración.

Los renacuajos de rana se comportaron de manera diferente. Sus extremidades se regeneraron eficazmente en un amplio rango de niveles de oxígeno, incluso en niveles muy superiores a los que se encuentran normalmente en el aire. El análisis molecular demostró que sus células mantienen una actividad estable de HIF1A incluso cuando aumenta el oxígeno, debido a la baja expresión de genes que normalmente desactivan esta vía.

Al comparar conjuntos de datos de ranas, ajolotes, ratones y humanos, el equipo halló un patrón consistente. Los anfibios con capacidad regenerativa muestran una menor capacidad de detección de oxígeno, lo que permite que los programas regenerativos se inicien y se mantengan. Los mamíferos muestran el patrón opuesto. Sus células responden intensamente al oxígeno y desactivan los programas regenerativos poco después de una lesión.

Una perspectiva fresca sobre una cuestión centenaria
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Los resultados sugieren que las extremidades de los mamíferos conservan un potencial regenerativo latente en etapas tempranas, dependiendo de cómo las células respondan a señales ambientales como el oxígeno. Esto significa que ajustar las vías de detección de oxígeno podría mejorar algún día la cicatrización de heridas o las respuestas regenerativas en humanos.

Es importante destacar que los hallazgos demuestran la activación de mecanismos regenerativos en mamíferos, no la regeneración completa de una extremidad totalmente formada. Si bien el estudio no afirma que la regeneración de extremidades humanas sea inminente, sí muestra que las diferencias que antes se consideraban fijas entre especies podrían depender, en realidad, de cómo las células responden a su entorno.

“Estamos muy entusiasmados con nuestros hallazgos”, afirmó Aztekin. “Al comparar directamente especies con capacidad de regeneración y especies que no la tienen, aportamos una nueva perspectiva a una cuestión que lleva siglos sin resolverse. Nuestros resultados demuestran que los programas regenerativos pueden activarse en los tejidos de los mamíferos y comienzan a esbozar un camino claro y comprobable para promover la regeneración de extremidades en mamíferos adultos”.

Este experimento, realizado en la EPFL bajo condiciones regidas por la legislación suiza de bienestar animal, fue aprobado por las autoridades veterinarias pertinentes, principalmente porque se consideró que el posible conocimiento adquirido compensaba el posible sufrimiento infligido al animal.

Otros colaboradores
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EPFL NeuroNA Chair in Epigenomics of Neurodevelopmental disorders (EpiGN)
EPFL Bioinformatics Competence Center
Max Planck Institute for Molecular Biomedicine
Institute of Science Tokyo
EPFL Institute of Bioengineering
Kobe University

Financiación
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Max Planck Society
Friedrich Miescher Laboratory of the Max Planck Society
EPFL ELISIR
Gabriella Giorgi-Cavaglieri Foundation
Swiss National Science Foundation
Branco Weiss Fellowship
Novartis Foundation
Swiss 3R Competence Center

Referencias
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Georgios Tsissios, Marion Leleu, Kelly Hu, Alp Eren Demirtas, Hanrong Hu, Sabrina Vinzens, Toru Kawanishi, Evangelia Skoufa, Atharva Valanju, Alessandro Valente, Lorenzo Noseda, Haruki Ochi, Antonio Herrera, Selman Sakar, Mikiko Tanaka, Sara A. Wickström, Fides Zenk, Can Aztekin. Species-specific oxygen sensing governs the initiation of vertebrate limb regeneration. Science 09 April 2026. DOI: 10.1126/science.adw8526

Cita
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El estudio Species-specific oxygen sensing governs the initiation of vertebrate limb regeneration (La detección de oxígeno específica de cada especie rige el inicio de la regeneración de las extremidades de los vertebrados). Autores: Georgios Tsissios, Marion Leleu, Kelly Hu, Alp Eren Demirtas, Hanrong Hu, Sabrina Vinzens, Toru Kawanishi, Evangelia Skoufa, Atharva Valanju, Alessandro Valente, Lorenzo Noseda, Haruki Ochi, Antonio Herrera, Selman Sakar, Mikiko Tanaka, Sara A. Wickström, Fides Zenk, and Can Aztekin

Science 9 Apr 2026 Vol 392, Issue 6794 DOI: 10.1126/science.adw8526

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