Un cambio en el código genético puede explicar cómo los ancestros humanos perdieron la cola

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<strong>Se cree que la pérdida de la cola en gorilas, chimpancés y humanos ocurrió unos 25 millones de años atrás, cuando el grupo evolucionó a partir de los <a href="https://es.wikipedia.org/wiki/Mono" target="_blank">
monos</a> del Viejo Mundo.</strong> — Se cree que la pérdida de la cola en gorilas, chimpancés y humanos ocurrió unos 25 millones de años atrás, cuando el grupo evolucionó a partir de los monos del Viejo Mundo. Imagen cortesía de Nature.

Un cambio genético en nuestros antiguos ancestros puede explicar en parte por qué los humanos no tenemos cola como los monos, según un nuevo estudio dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York.

<strong>Figura 1: Evolución de la pérdida de la cola en hominoides.</strong> — **Evolución de la pérdida de la cola en hominoides. Imagen cortesía de Nature**

Publicado en línea el 28 de febrero como artículo de portada de la revista Nature, el trabajo comparó el ADN de simios y humanos sin cola con el de monos con cola, y encontró una inserción de ADN compartido por simios y humanos, pero que falta en los monos. Cuando el equipo de investigación modificó una serie de ratones para examinar si la inserción, en un gen llamado TBXT, afectaba sus colas, encontraron una variedad de efectos en la cola, por ejemplo, que algunos ratones nacieron sin cola.

<strong>Figura 2: Se requieren tanto AluY como AluSx1 para inducir el empalme alternativo de TBXT.</strong> — **Figura 2: Se requieren tanto AluY como AluSx1 para inducir el empalme alternativo de TBXT. Cortesía de la imagen: Nature**

“Nuestro estudio comienza a explicar cómo la evolución eliminó nuestras colas, una pregunta que me ha intrigado desde que era joven”, declaró el autor del estudio, Bo Xia, hoy PhD, era estudiante en el momento que se realizó el estudio en los laboratorios de los coautores principales del estudio, Jef D. Boeke (PhD), e Itai Yanai (PhD) de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York. Xia es ahora miembro junior de la Sociedad de Becarios de Harvard e investigador principal en el Broad Institute del MIT y Harvard.

TBXT - AluY
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<strong>Figura 3: La isoforma TBXTΔexon6 es suficiente para inducir el fenotipo de pérdida de la cola</strong> — **Figura 3: La isoforma TBXTΔexon6 es suficiente para inducir el fenotipo de pérdida de la cola. Imagen cortesía de Nature**

Trabajos anteriores habían relacionado más de 100 genes con el desarrollo de colas en varias especies de vertebrados, y los autores del estudio plantearon la hipótesis de que la pérdida de la cola se producía a través de cambios en el código del ADN (mutaciones) de uno o más de ellos. Sorprendentemente, según los autores, el nuevo estudio encontró que las diferencias en las colas no provienen de mutaciones TBXT, sino de la inserción de un fragmento de ADN llamado AluY en el código regulador del gen en los ancestros de los simios y los humanos.

<strong>Análisis genómicos comparativos de variantes específicas de hominoides en los genes relacionados con el desarrollo de la cola.</strong> — **Análisis genómicos comparativos de variantes específicas de hominoides en los genes relacionados con el desarrollo de la cola. Imagen cortesía de Nature.**

Profunda sorpresa
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Figura 4: <strong>La introducción de pares de secuencias intrónicas invertidas induce fenotipos de cola corta en modelos de ratón</strong>. — **Figura 4: La introducción de pares de secuencias intrónicas invertidas induce fenotipos de cola corta en modelos de ratón. Cortesía de la imagen: Nature**

El nuevo hallazgo procede del proceso mediante el cual las instrucciones genéticas se convierten en proteínas, las moléculas que forman las estructuras y señales del cuerpo. El ADN se ’lee’ y se convierte en un material relacionado en el ARN y, en última instancia, en ARN mensajero maduro (ARNm), que produce proteínas.

<strong>Predicción de la estructura del ARN.</strong> — **Predicción de la estructura del ARN. Imagen cortesía de Nature**

En un paso clave que produce ARNm, se cortan del código secciones “espaciadoras” llamadas intrones, pero antes de eso guían la unión (empalme) sólo de las secciones de ADN, llamadas exones, que codifican las instrucciones finales. Además, los genomas de los animales vertebrados evolucionaron para presentar un empalme alternativo, en el que un solo gen puede codificar más de una proteína omitiendo o añadiendo secuencias de exones. Más allá del empalme, el genoma humano se volvió aún más complejo al evolucionar para incluir ‘innumerables’ interruptores, parte de la ‘materia oscura’ poco entendida que activa genes en diferentes niveles en diferentes tipos de células.

<strong>Análisis de isoformas de TBXT.</strong> — **Análisis de isoformas de TBXT. Imagen cortesía de Nature**

Otro trabajo más ha demostrado que la mitad de esta “materia oscura” no genética en el genoma humano, que se encuentra tanto entre los genes como dentro de los intrones, consiste en secuencias de ADN muy repetidas. Además, la mayoría de estas repeticiones consisten en retrotransposones, también llamados “genes saltadores” o “elementos móviles”, que pueden moverse e insertarse repetida y aleatoriamente en el código humano.

<strong>Validación de clones de hESC con eliminación de Alu y las isoformas de TBXT expresadas.</strong> — **Validación de clones de hESC con eliminación de Alu y las isoformas de TBXT expresadas. Cortesía de la imagen: Nature**

Al reunir estos detalles, el ‘asombroso’ estudio al que nos referimos encontró que la inserción del transposón de interés, AluY, que afectó la longitud de la cola, se había producido aleatoriamente en un intrón dentro del código TBXT. Aunque no cambió una porción de codificación, la inserción del intrón, según demostró el equipo de investigación, influyó en el empalme alternativo, algo no visto antes, para dar como resultado una variedad de longitudes de cola. Xia encontró una inserción de AluY que permanecía en la misma ubicación dentro del gen TBXT en humanos y simios, lo que resultó en la producción de dos formas de ARN TBXT. Teorizan que uno de ellos contribuyó directamente a la pérdida de cola.

<strong>Ratones fundadores TbxtΔexon6/+ generados mediante un enfoque de focalización cigótico CRISPR/Cas9.</strong> — **Ratones fundadores TbxtΔexon6/+ generados mediante un enfoque de focalización cigótico CRISPR/Cas9. Imagen cortesía de Nature**

“Este hallazgo es notable porque la mayoría de los intrones humanos llevan copias de ADN repetitivos y saltantes sin ningún efecto sobre la expresión genética, pero esta inserción particular de AluY hizo algo tan obvio como determinar la longitud de la cola”, dijeron Boeke, directora del Instituto Sol y Judith Bergstein, directora del Institute for Systems Genetics en NYU Langone Health.

<strong>La ingeniería de pares de secuencias invertidas en Tbxt de ratón induce un empalme alternativo.</strong> — **La ingeniería de pares de secuencias invertidas en Tbxt de ratón induce un empalme alternativo.**

Se cree que la pérdida de la cola en el grupo de primates que incluye gorilas, chimpancés y humanos ocurrió hace unos 25 millones de años, cuando el grupo evolucionó a partir de los monos del Viejo Mundo, dijeron los autores. Después de esta división evolutiva, el grupo de simios que incluye a los humanos actuales desarrolló la formación de menos vértebras de la cola, dando lugar al cóccix o coxis. Aunque el motivo de la pérdida de la cola es incierto, algunos expertos proponen que podría adaptarse mejor a la vida en el suelo que en los árboles.

<strong>Validación de ratones homocigotos TbxtinsASAY/insASAY y TbxtinsRCS2/insRCS2.</strong> — **Validación de ratones homocigotos TbxtinsASAY/insASAY y TbxtinsRCS2/insRCS2. Cortesía de la imagen: Nature**

Cualquier ventaja que surgiera de la pérdida de cola probablemente fue poderosa, dicen los investigadores, porque puede haber ocurrido a pesar de tener un costo. Los genes a menudo influyen en más de una función del cuerpo, por lo que los cambios que aportan una ventaja en un lugar pueden ser perjudiciales en otro. Específicamente, el equipo de investigación encontró un pequeño aumento en los defectos del tubo neural en ratones con la inserción del estudio en el gen TBXT.

<strong>La eliminación del exón6 de Tbxt puede provocar defectos del tubo neural en ratones.</strong> — **La eliminación del exón6 de Tbxt puede provocar defectos del tubo neural en ratones. Crédito de la imagen: Nature**

**“Experimentos futuros probarán la teoría de que, en una antigua compensación evolutiva, la pérdida de una cola en los humanos contribuyó a los defectos congénitos del tubo neural, como los relacionados con la espina bífida, que se observan hoy en uno de cada mil recién nacidos humanos”, explicó Yanai, también en el Institute for Systems Genetics.

<strong>Análisis de secuencia de ARN de genes diana de Tbxt en líneas mESC diferenciadas entre genotipos.</strong> — **Análisis de secuencia de ARN de genes diana de Tbxt en líneas mESC diferenciadas entre genotipos. Imagen cortesía de Nature**

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Además de Xia, Boeke y Yanai, otros autores del estudio en NYU Langone fueron Weimin Zhang, Guisheng Zhao, Ran Brosh, Aleksandra Wudzinska, Emily Huang, Hannah Ashe, Gwen Ellis, Maayan Pour, Yu Zhao, Camila Coelho, Yinan Zhu, Alexander Miller, Jeremy Dasen, Matthew Maurano y Sang Yong Kim. El trabajo de ingeniería con ratones fue apoyado por el Laboratorio de Ingeniería Genética de Roedores (RGEL) de Langone Health de la Universidad de Nueva York, dirigido por el Dr. Sang Yong Kim. El estudio fue financiado por el fondo de investigación Langone de la Universidad de Nueva York y las subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud RM1HG009491, P01AG051449, DP5OD033430 y R35GM119703, y por la beca predoctoral C322560GG de NYSTEM.