Compuestos derivados de plantas que podrían incrementar la eficacia de las quimioterapias
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La quimioterapia es un tratamiento muy poderoso contra diversos tipos de cáncer. Sin embargo, su eficacia decae en aquellos pacientes que desarrollan resistencia a multidrogas (MDR, por sus siglas en inglés). Entre otras causas, se conoce que la MDR está asociada al aumento de una proteína denominada glicoproteína de permeabilidad (P-gp). Recientemente, un estudio liderado por especialistas del CONICET desarrolló compuestos obtenidos de una planta nativa -Ligaria cuneifolia1- que inhiben la actividad de la P-gp en células de leucemia mieloide crónica resistentes, por lo que podrían incrementar la efectividad de las drogas oncológicas. El estudio fue publicado en Scientific Reports.
“La P-gp es una proteína de transporte presente en la membrana de varias células y su función es defender al organismo de compuestos indeseados o tóxicos. Cuando una célula tumoral es tratada con una terapia farmacológica, aumenta la cantidad de esta proteína. El tratamiento estimula su sobreexpresión. La P-gp funciona como una bomba que expulsa el fármaco administrado al exterior de la célula, por lo que este no puede alcanzar su blanco biológico y por lo tanto la terapia falla. La resistencia a multidrogas no sólo afecta la eficacia de la quimioterapia, sino también de las terapias antifúngicas y antibióticas”, explicó Cecilia Carpinella, investigadora del CONICET en el Centro de Investigación y Desarrollo en Inmunología y Enfermedades Infecciosas (CIDIE, CONICET-UCC) y una de las autoras correspondientes del estudio.
“En la actualidad no se cuenta con ningún inhibidor de P-gp a nivel comercial, debido a que la mayoría de los candidatos fallaron en distintas fases de los ensayos clínicos. Por eso es necesario continuar con la búsqueda de nuevos fármacos seguros y eficaces para revertir la resistencia a multidrogas”, detalló Jerónimo Laiolo, becario posdoctoral del CONICET y autor principal del artículo.
En un trabajo previo, los especialistas reportaron que un compuesto extraído de la enredadera sudamericana Ligaria cuneifolia –conocida popularmente como “liga roja” en Argentina o quintral de espino, en Chile- tenía actividad moduladora de la bomba P-gp. A partir de esa molécula, llamada betulina, diseñaron y sintetizaron dieciocho nuevos compuestos en conjunto con colaboradores de la Universidad de Patras, Grecia.
“Los derivados sintéticos se obtienen a través de estudios racionales y ayudados por simulaciones computacionales. Las moléculas obtenidas vuelven al laboratorio, donde, tras evaluar su actividad, se realiza un análisis de relación estructura-actividad que nos indica cuáles son los grupos químicos que mejoran o disminuyen el efecto farmacológico, en vistas a desarrollar nuevas librerías de compuestos”, indicó Carpinella.
A continuación, evaluaron la capacidad de estos dieciocho derivados para inhibir la proteína P-gp mediante ensayos con células resistentes de leucemia mieloide crónica. De ese modo, identificaron los dos candidatos con la mayor potencia y la menor toxicidad.
Además, determinaron que la acción de estos compuestos posibilita una acumulación significativa de doxorrubicina, fármaco ampliamente utilizado en la quimioterapia, en el interior de las células. Gracias a esto, la droga consigue llegar al núcleo e inducir la muerte de la célula cancerosa. “La valiosa información que aportamos sobre la estructura-actividad de estos fármacos puede sentar bases para el diseño de nuevos inhibidores de P-gp que ayuden a superar la resistencia a la quimioterapia y mejoren la eficacia del tratamiento del cáncer”, destacó Laiolo.
Dos décadas de investigación en compuestos naturales con actividad farmacológica e insecticida #
Según Carpinella, “una gran cantidad de los compuestos que hoy se utilizan en las terapias clínicas provienen de las plantas, ya sea tal como estas los producen o utilizados como plataforma estructural para la síntesis de derivados. Sin embargo, se estima que sólo el 1 por ciento de las casi 10 mil especies de plantas vasculares de Argentina ha sido evaluado desde el punto de vista farmacológico”.
Frente a estas estadísticas, el Laboratorio de Química Fina y Productos Naturales trabaja en la búsqueda de compuestos bioactivos a partir de plantas, en su mayoría nativas de Argentina. Fue establecido en el año 2005 en el Instituto de Investigaciones en Recursos Naturales y Sustentabilidad José Sánchez Labrador S.J. (IRNASUS, CONICET-UCC) y, desde 2023, funciona en el Centro de Investigación y Desarrollo en Inmunología y Enfermedades Infecciosas (CIDIE, CONICET-UCC). Conformado por 15 integrantes, el Laboratorio desarrolla una diversidad de líneas de investigación en forma articulada bajo la coordinación de Cecilia Carpinella, además de Macarena Funes Chabán, Mariana Belén Joray y Adela María Luján.
“Actualmente evaluamos la bioactividad de unas 160 plantas. Las especies que seleccionamos para investigar son aquellas que tienen la menor información acerca de su perfil fitoquímico y/o de su actividad farmacológica. Una vez que las plantas son colectadas en el campo e identificadas por un botánico, ingresan al laboratorio para obtener sus extractos y evaluar su actividad antibacteriana, antitumoral, antiviral, moduladora de la angiogénesis, inhibidora de bombas de resistencia a multidrogas en células de cáncer o microorganismos, y/o inhibidora de enzimas asociadas a patologías o a procesos indeseados en el área cosmética”, explicó Carpinella.
Tras la información obtenida, escogen los extractos más potentes y los someten a un análisis para obtener los principios responsables del efecto detectado. Una vez que revelan su estructura química, estudian la actividad del compuesto en forma individual y su mecanismo de acción. Este compuesto es la base estructural para obtener derivados sintéticos con mayor efectividad o mejor biodisponibilidad.
El meliartenin, un compuesto insecticida que obtuvimos del extracto del paraíso, en su momento se encontró que tenía muy buena actividad repelente y larvicida contra el Aedes aegypti y, además, comprobamos su efecto contra piojos y liendres
“En algunas oportunidades hemos identificado compuestos con estructuras químicas nuevas y, en otras, obtenemos compuestos con estructuras conocidas a los cuales les encontramos una nueva acción farmacológica. Un ejemplo es el meliartenin, un compuesto insecticida que obtuvimos del extracto del paraíso. En su momento, se encontró que este extracto tenía muy buena actividad repelente y larvicida contra el Aedes aegypti y, además, comprobamos su efecto contra piojos y liendres. Más recientemente, determinamos que el meliartenin es citotóxico, aunque el extracto no lo sea. Del extracto del paraíso también se identificó un compuesto inhibidor de P-gp. Es muy interesante que la misma planta tenga la capacidad de sintetizar un compuesto citotóxico y a la vez un inhibidor de la bomba P-gp”, acotó Carpinella.
Desde un enfoque de economía circular, la investigadora reconoce la potencialidad de aprovechar los frutos y hojas del paraíso para elaborar productos insecticidas y compuestos de uso farmacológico, considerando que su madera es explotada para la fabricación de muebles.
La ciencia es silenciosa…
“La ciencia es silenciosa. No todo lo que investigamos llega inmediatamente al mercado; pero cuando algo llega a ser transferido con éxito, es gracias a los aportes previos de muchas investigaciones científicas que contribuyen a solucionar problemáticas regionales y globales”, concluyó.
Cita: #
Laiolo, J., Graikioti, D.G., Barbieri, C.L., Joray, M.B., Antoniou, A.I., Vera, D.M.A., Athanassopoulos, C.M., Carpinella, M.C. (2024). Novel betulin derivatives as multidrug reversal agents targeting P-glycoprotein. Scientific Reports 14, 70. https://doi.org/10.1038/s41598-023-49939-9
Laiolo, J. Barbieri CL, Joray MB, Lanza PA, Palacios SM, Vera DMA, Carpinella MC. (2021). Plant extracts and betulin from Ligaria cuneifolia inhibit P-glycoprotein function in leukemia cells. Food and Chemical Toxicology 147, 111922. doi: 10.1016/j.fct.2020.111922.
Coria, C., Almirón, W., Valladares, G., Carpinella, C., Ludueña, F., Defago, M., Palacios, S. (2008). Larvicide and oviposition deterrent effects of fruit and leaf extracts from Melia azedarach L. on Aedes aegypti (L.) (Diptera: Culicidae). Bioresource Technology; 99(8): 3066-70. doi: 10.1016/j.biortech.2007.06.012.
Resumen de la página sobre compuestos derivados de plantas para aumentar la eficacia de las quimioterapias #
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Especialistas del CONICET desarrollaron compuestos capaces de inhibir una proteína que reduce la eficacia de las quimioterapias.
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Se obtuvieron extractos y compuestos de origen vegetal que en cultivos de células frenaron la multiplicación celular.
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Un equipo interdisciplinario de la Universidad Nacional de Córdoba y del CONICET ha demostrado que un componente de una planta silvestre de las sierras cordobesas puede ser clave en el tratamiento de enfermedades.
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Los estudios para combatir el cáncer con compuestos derivados de plantas están avanzando, aprovechando las propiedades beneficiosas que estas especies vegetales han desarrollado a lo largo de millones de años.
Esta investigación prometedora destaca el potencial de los compuestos naturales derivados de plantas para mejorar la eficacia de las quimioterapias y abrir nuevas vías en el tratamiento de enfermedades como el cáncer.
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En un paper del año 2.000 “El “muérdago criollo”, Ligaria cuneifolia (R. ET P.) TIEGH. –Loranthaceae– desde el uso popular hacia el estudio de los efectos farmacológicos, desde el uso popular hacia el estudio de los efectos farmacológicos, Beatriz G. Varela, Teresa Fernández, Carlos Taira, Paula Cerdá Zolezzi, Rafael A. Ricco, Eloisi Caldas López, Élida Álvarez, Alberto A. Gurni, Silvia Hajos y Marcelo L. Wagner, señalaban en el resumen: Ligaria cuneifolia (R. et P.) Tiegh. (Loranthaceae), “muérdago criollo”, es una planta hemiparásita que presenta una amplia distribución en la República Argentina. Su empleo en la medicina popular como sustituto del muérdago europeo (Viscum album L. -Viscaceae-) está basado en su presunta acción sobre la presión arterial. Los estudios anatómicos muestran que el elemento característico es la presencia de esclereidas cristalíferas en hojas y tallos, la ausencia de otros cristales y la presencia de epidermis cuticular en el tallo. El análisis de los polifenoles mostró que, junto a las leucocianidinas y las proantocianidinas, el único flavonol detectado fue la quercetina libre y glicosilada. La dihidroquercetina puede seguir dos vías metabólicas: una que por la acción de la flavonol sintasa lleva a la producción de quercetina, o la otra, que produce leucoantocianidinas por la acción de una 3-hidroxiflavanona-4-reductasa. La presencia simultánea de ambos tipos de compuestos sirve para caracterizar al muérdago criollo cuando se lo compara con otras Loranthaceae y Viscaceae. En la mayoría de los ejemplares analizados se detectó la presencia de tiramina, cuya concentración no fue superior a los 10 mg %, pero en los ejemplares que parasitan a Geoffroea decorticans, los niveles de tiramina pueden superar los 360 mg %. Los componentes proteicos de los extractos analizados por electroforesis presentan un patrón de distribución diferente del muérdago europeo, pero las proteínas presentan epitopes comunes con las proteínas del V. album. Los estudios realizados sobre el muérdago criollo en modelos animales han permitido establecer los efectos biológicos sobre el sistema cardiovascular y la acción citostáti- ca e inmunomoduladora. Las infusiones producen, de acuerdo con el hospedante, un efecto presor acompañado, o no, de vasodilatación y un efecto cardíaco variable. Los extractos acuosos de L. cuneifolia fueron capaces de producir inhibición del crecimiento de células linfoides activadas a través de un mecanismo apoptótico. Además, estos extractos pueden modular la actividad de las células macrofágicas por medio de la inducción de la producción de óxido nítrico. La lectina alactósido-específica presente en ese extracto produce la inhibición de la proliferación de las células tumorales LB. La revisión realizada sobre L. cuneifolia contribuye a profundizar el conocimiento de esta especie de la flora argentina, empleada por sus efectos beneficiosos en medicina popular.
En la introducción a la revisión, el equipo de Varela et al. indicó que “la medicina popular se desarrolla en las diferentes culturas como consecuencia de la interacción del hombre con la naturaleza que lo rodea. Inicialmente surge como un conocimiento empírico que se va profundizando al avanzar el conocimiento científico de los principios activos, presentes en las preparaciones utilizadas en la medicina popular. Por esa razón, en la actualidad existe un interés internacional para sistematizar la información y el uso de las plantas medicinales de cada región a partir de datos etnobotánicos y de trabajos de validación científica. ↩︎