En un artículo escrito por Sharon Reynolds, nos recuerdan que el cáncer surge de células normales del cuerpo que se transforman en algo completamente distinto. Los cambios en su secuencia de ADN, llamados mutaciones, pueden dar a las células la capacidad de crecer y convertirse en un tumor. Algunas células pueden propagarse, a veces fatalmente, a otras partes del cuerpo. Pero los cambios genéticos que impulsan a las células cancerosas también marcan a estos invasores peligrosos, como un código de barras en un paquete.
Biopsias líquidas #
Las células cancerosas y la identificación de fragmentos de material de ellas pueden llegar a la sangre y a otros fluidos, como la orina. Durante la última década, los científicos han logrado grandes avances en la búsqueda y el uso de estas pistas en los fluidos corporales. **Esta estrategia se suele denominar biopsia líquida. Las biopsias líquidas pueden ser menos invasivas y se puede obtener más información que tomar una muestra del propio tejido tumoral.
Las pruebas de biopsia líquida se han utilizado con éxito durante años para seleccionar a personas que recibirán determinadas terapias dirigidas contra el cáncer. Los investigadores ahora están trabajando para integrar las biopsias líquidas en otros aspectos de la atención del cáncer, explicó el Dr. Christos Patriotis, un experto en prevención del cáncer en los NIH. “Se están probando para todo, desde la detección temprana hasta la orientación del tratamiento”.
Y el campo ha avanzado rápidamente, según explicó Patriotis. “Esperamos que en los próximos tres, cuatro o cinco años, las biopsias líquidas comiencen a convertirse en una práctica habitual en la clínica”, afirmó.
Señales en la sangre #
Las primeras biopsias líquidas tenían como objetivo contar la cantidad de células tumorales en el torrente sanguíneo. “La gente estaba muy emocionada de poder obtener esta información de la sangre”, dijo el Dr. Brian Sorg, experto en biopsias líquidas del NIH. “Pero pronto descubrieron que el simple hecho de contar las células tumorales circulantes no proporciona tanta información sobre un tumor”.
En la última década, los investigadores han centrado su atención en el material que se desprende de las células tumorales, como el ADN, el ARN, las proteínas y otros. Gran parte de este trabajo se ha centrado en el ADN circulante tumoral (ADNCt).
Numerosos estudios han demostrado que, para rastrear un tumor conocido durante o después del tratamiento, la búsqueda de mutaciones individuales en el ADNCt funciona bien. Pero en la búsqueda de evidencia de la existencia de un cáncer, por ejemplo para ayudar a un diagnóstico inicial, puede resultar insuficiente. Los equipos de investigación han comenzado a buscar formas de amplificar las débiles señales del ADNCt. Un enfoque implica inyectar sustancias en la sangre antes de una biopsia líquida para ayudar a capturar el preciado material genético.
Pero los investigadores han estado profundizando en información que puede ser más abundante o informativa que las mutaciones individuales.
Alteración del número de copias #
Por ejemplo, en un estudio reciente, los investigadores midieron un tipo de cambio genético llamado alteración del número de copias en muestras de sangre de niños con distintos tipos de cáncer. Las alteraciones del número de copias se producen cuando se eliminan o duplican fragmentos de cromosomas. La prueba detectó con éxito al 70% de los niños con cáncer. En algunos casos, las alteraciones ya no se pudieron detectar después del tratamiento. Esto sugiere que estas pruebas podrían utilizarse para controlar a los pacientes después del tratamiento.
Fuentes: Wikipedia; ScienceDirect; PubMed.NCBI.NLM.NIH.gov; Genome.gov; Karger & Nature
Otros estudios recientes probaron si la medición de las etiquetas químicas llamadas patrones de metilación que se encuentran en el material genético de la sangre podría detectar el cáncer. Se sabe que los patrones de metilación difieren entre las células normales y cancerosas. Los investigadores descubrieron que dichos patrones en biopsias líquidas podrían usarse para detectar el cáncer. Por ejemplo, un análisis de sangre tenía una probabilidad del 99% de distinguir a las personas con cáncer de riñón, incluido el cáncer de riñón en etapa temprana, de aquellas personas que no lo tenían.
Es prometedor que los análisis de sangre que utilizan patrones de metilación hayan sido capaces incluso de distinguir entre distintos tipos de tumores cerebrales. Para diagnosticar un tumor cerebral de esta manera, “es posible que haya que utilizar líquido cefalorraquídeo en lugar de sangre”, afirmó Patriotis, “pero eso sigue siendo mucho más fácil para los pacientes que examinar el cerebro en sí”.
Se está trabajando para adaptar este tipo de pruebas de biopsia líquida para utilizar muestras de orina, que son incluso más fáciles de recolectar que la sangre. Las pruebas que utilizan saliva también pueden detectar tipos de cáncer muy alejados de la boca, explicó Sorg. “Por razones que aún no entendemos, muchas cosas tienden a terminar en la saliva desde otras partes del cuerpo”, dijo.
Más allá del ADN #
El Dr. Ajay Goel, investigador de biomarcadores en City of Hope, un centro integral de cáncer de los NIH, ha estado estudiando fragmentos de material genético que son más abundantes que el ctADN. Entre ellos se encuentra el microARN, que ayuda a transmitir mensajes de una célula a otra en el cuerpo.
“Cada célula cancerosa tiene una sola copia de su ADN. Pero la misma célula tumoral está liberando miles de copias de microARN y otras moléculas de ARN, lo que hace que sea fácil encontrarlos”, explicó Goel. Los microARN tienen la ventaja adicional de estar empaquetados en burbujas protectoras llamadas vesículas extracelulares para pasar por el torrente sanguíneo. Las vesículas extracelulares contienen marcadores que indican exactamente de qué parte del cuerpo provienen.
“Estos marcadores son un código postal para cada tipo de tejido del cuerpo y son fácilmente rastreables en el torrente sanguíneo u otros fluidos corporales”, afirmó.
Saber de dónde proviene un marcador de cáncer en el cuerpo es vital si las personas quieren encontrar los tumores temprano, no sólo rastrearlos después del diagnóstico.
Cáncer de páncreas #
Goel y su equipo han estado probando una biopsia líquida basada en microARN para detectar a personas con alto riesgo de cáncer de páncreas. Actualmente, la mayoría de los cánceres de páncreas se detectan en una etapa avanzada, cuando son casi universalmente fatales. Con pruebas basadas en biopsia líquida, se podrían detectar más cánceres cuando aún se podrían extirpar.
“En la actualidad, solo entre el 10 y el 15 % de las personas padecen una enfermedad que se puede extirpar mediante cirugía”, afirmó Goel. “Nuestro objetivo es que algún día esa cifra llegue al 50 %, o incluso al 80 o 90 %”.
En un estudio reciente sobre muestras de sangre de varios cientos de personas con cáncer de páncreas en etapa temprana y de personas sin cáncer, la biopsia líquida basada en microARN identificó con éxito a casi todas las personas con cáncer. El equipo ahora está realizando un estudio en personas con alto riesgo de cáncer de páncreas para ver si la prueba puede detectar tumores en forma temprana, antes de que se desarrollen los síntomas.
El equipo de Goel también ha estado probando otros biomarcadores potenciales para incluirlos en las biopsias líquidas. “Al final, la mejor biopsia líquida probablemente será algún tipo de cóctel, alguna combinación de biomarcadores, ya sea ARN, ADN o proteínas; todos ellos tienen algo que ofrecer para obtener la mayor combinación posible de sensibilidad y especificidad”, dijo Goel.
Detección de multi-cánceres #
Tanto la sensibilidad como la especificidad son cruciales como última esperanza en las biopsias líquidas: las pruebas de detección de múltiples tipos de cáncer (MCD, por sus siglas en inglés). Las pruebas MCD podrían utilizarse para detectar a personas sanas en busca de docenas de tipos de cáncer a la vez.
La sensibilidad de una prueba se refiere a su capacidad de detectar una enfermedad en personas que realmente la padecen. La omisión de un caso de cáncer (una falta de sensibilidad) se denomina resultado falso negativo. La especificidad se refiere a la capacidad de una prueba de identificar quién no tiene cáncer. Una falta de especificidad se denomina resultado falso positivo, que puede dar lugar a que alguien sepa que tiene una enfermedad cuando no la tiene.
Para que una prueba de MCD sea segura para su uso generalizado, explicó Patriotis, tendría que producir casi cero resultados falsos positivos o negativos. Las pruebas de MCD disponibles actualmente aún no están listas, aunque algunas ya se comercializan directamente a los consumidores. Hasta la fecha, ningún estudio ha demostrado que puedan reducir el riesgo de muerte por cualquier tipo de cáncer. “En este momento, los daños podrían ser mayores que los beneficios”, admitió Patriotis.
Pero estas pruebas son muy prometedoras. La financiación de los NIH está ayudando a impulsar el desarrollo de muchas de ellas. Una de ellas, la más destacada, se llama CancerSEEK. En un ensayo clínico a gran escala, la prueba detectó tumores para los que actualmente no existen pruebas de detección, como el cáncer de ovario y de útero. Pero también produjo resultados falsos positivos, ya que muchos participantes se sometieron a pruebas de seguimiento innecesarias, algunas de las cuales eran invasivas.
Además de mejorar la precisión de las pruebas de MCD, explicó Patriotis, también es necesario resolver otros problemas. Por ejemplo, estas pruebas pueden encontrar indicios de tumores tan pequeños que ni siquiera se pueden localizar en las pruebas de diagnóstico por imagen de seguimiento. Cuando se trata de ese tipo de escenario, dice, “no hay pautas para los médicos sobre qué hacer a continuación”.
Para ayudar a responder algunas de estas preguntas, el NIH planea lanzar un estudio a gran escala llamado Estudio Vanguard sobre Detección de Cánceres Múltiples -Vanguard Study on Multi-Cancer Detection-. Se espera que los ensayos clínicos resultantes de ese estudio ayuden a determinar si las pruebas de detección múltiple de cáncer pueden reducir la enfermedad y la muerte por cáncer y, de ser así, brindar orientación a los médicos sobre cómo utilizarlas.
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“¿Podemos utilizar estos métodos no invasivos en personas de riesgo medio que no presentan síntomas y que están desarrollando cáncer en su cuerpo? ¿Podemos detectar esos cánceres lo suficientemente temprano como para interceptar la enfermedad y prolongar la supervivencia? Creo que ahí es donde se encuentra la mayor oportunidad que tenemos por delante”, afirmó Goel.
Orientación sobre el tratamiento #
Si bien el uso de biopsias líquidas para la detección del cáncer sigue siendo una esperanza por ahora, su uso en el tratamiento del cáncer ha ido en aumento. Las biopsias líquidas son fundamentales para ayudar a orientar el uso de terapias dirigidas. Estos medicamentos desactivan la maquinaria celular impulsada por ciertas mutaciones genéticas.
Los medicamentos dirigidos han revolucionado el tratamiento de muchos tipos de cáncer en las últimas dos décadas, desde el cáncer de pulmón hasta ciertos tipos de leucemia. Pero no todos los cánceres del mismo tipo son causados por las mismas mutaciones. Los médicos deben buscar mutaciones específicas antes de administrar un medicamento dirigido. Si una persona cuyo cáncer no alberga la mutación dirigida recibiera un tratamiento de este tipo, estaría expuesta a los posibles efectos secundarios sin los beneficios.
Las biopsias estándar para buscar dichas mutaciones implican tomar una muestra de tejido de tumores que no se pueden extirpar quirúrgicamente. Esto requiere la inserción de una aguja en un tumor para extraer un pequeño trozo de tejido para su análisis.
Debido a estas limitaciones, se han desarrollado pruebas de biopsia líquida que utilizan muestras de sangre para buscar mutaciones cancerígenas conocidas en el ctADN. Aunque el ctADN es relativamente escaso en el torrente sanguíneo, explicó Goel, eso no es un problema cuando los médicos ya saben exactamente qué mutación están buscando.
Una vez que se ha extirpado un tumor, el ctADN también se puede utilizar para rastrear si un cáncer ha regresado después del tratamiento. El ctADN de un tumor se puede detectar mucho antes de que el tumor pueda detectarse en exploraciones de imágenes estándar. Para este enfoque, el tejido tumoral extirpado durante la cirugía se utiliza para crear una “firma” de ctADN individual de ese cáncer. Los análisis de sangre periódicos pueden proporcionar una alerta temprana sobre el regreso del cáncer.
Goel afirmó que “actualmente utilizamos mucho las biopsias líquidas para controlar la recurrencia y la recaída”.
Los investigadores están probando si las biopsias líquidas también pueden ayudar a orientar el tratamiento inicial. Por ejemplo, en estudios recientes, los científicos han podido medir el ctADN para identificar si algunas personas con cáncer colorrectal aún tienen células cancerosas en su cuerpo después de la cirugía.
En la actualidad, se están realizando estudios para determinar si el uso de esta información puede mejorar la supervivencia. Un gran ensayo clínico financiado por los NIH está probando si las personas con cáncer colorrectal que reciben quimioterapia guiada por los resultados de la biopsia líquida viven más.
De acuerdo a lo explicado por Sorg, esta es la brecha de conocimiento que debe llenarse antes de que estas pruebas se utilicen ampliamente para guiar el tratamiento. Las investigaciones han demostrado que los resultados de las biopsias líquidas son reproducibles y confiables. “Ahora bien, ¿podemos utilizar esta información para beneficiar a los pacientes? Si actuamos en función de esta información, ¿vemos un aumento en la supervivencia? ¿O un aumento en la calidad de vida?”
La calidad de vida, incluida la reducción de los efectos secundarios del tratamiento, es la medida más importante para muchos pacientes. Por ello, los estudios también están probando si la biopsia líquida puede identificar a personas con bajo riesgo de recurrencia del cáncer, que pueden evitar de forma segura tratamientos como la quimioterapia sin afectar su supervivencia.
“Si podemos demostrar con biopsias líquidas que podemos evitar tratar a pacientes con bajo riesgo de recurrencia, entonces podremos ahorrarles los efectos secundarios resultantes”, concluyó Sorg.
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Many thanks Olena, Jonathan Bailey, NHGRI, Miroslaw Miras!