Elaboran mapa molecular que detalla maduración de neuronas en el cerebro adulto

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Aunque desde unas seis décadas se sabe que el hipocampo del cerebro adulto de muchos mamíferos genera nuevas neuronas a lo largo de toda la vida, se desconocían los genes involucrados en la maduración neuronal, el proceso que permite cumplir con las funciones requeridas para el funcionamiento de los circuitos cerebrales. Ahora, especialistas del CONICET, y de la Universidad de Harvard, en Boston, Estados Unidos, revelaron en la revista Science Advances los mecanismos moleculares que participan en cada etapa, un conocimiento que podría resultar clave para posibles intervenciones contra enfermedades neurodegenerativas, condiciones fisiológicas como el envejecimiento o lesiones cerebrales.

Damiana Giacomini, Alejandro Schinder y Natalí Rasetto, del CONICET y del Laboratorio de Plasticidad Neuronal de la Fundación Instituto Leloir.

“Identificamos y elaboramos un mapa detallado de los factores de transcripción -genes que regulan la expresión de otros genes- que se van prendiendo y apagando durante el proceso de maduración de una célula madre a una neurona madura en el giro dentado del hipocampo, que es una de las regiones donde se generan neuronas nuevas en el cerebro adulto”, explicó Damiana Giacomini, una de las autoras principales del trabajo e investigadora del CONICET en el Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires (IIBBA, CONICET-Fundación Instituto Leloir) y en el Laboratorio de Plasticidad Neuronal de la Fundación Instituto Leloir (FIL). “Esto aporta un nuevo escenario porque el hipocampo es una de las zonas afectadas por enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer. Entonces, entender qué sucede en situaciones fisiológicas normales permitirá luego, a largo plazo, pensar cómo prevenir o minimizar situaciones patológicas”, añadió.

Hoy, varios laboratorios en el mundo investigan sobre reprogramación neuronal, una técnica experimental que apunta a cambiar la identidad de una célula para convertirla en neurona como una manera de “reparar” o “suplir” el funcionamiento de otras que están alteradas. “Para eso, por ejemplo, es necesario saber qué factores de transcripción o genes le dan no sólo la identidad a una neurona sino también las características distintivas de cada etapa del desarrollo, que es lo que estamos aportando con este trabajo”, detalló la científica.

Imagen de microscopía del giro dentado del hipocampo. Los colores muestran la expresión de genes en los distintos estados celulares descriptos en el trabajo. Crédito de la imagen: Natalí B. Rasetto et al.

Por muchos años, en el Laboratorio de Plasticidad Neuronal de la FIL, dirigido por el investigador del CONICET Alejandro Schinder, se dedicaron a estudiar el desarrollo de neuronas que nacen en el cerebro adulto, lo que les permitió describir, entre otras cosas, cómo una neurona nueva se conecta con el circuito de un cerebro ya formado. “Nuestro laboratorio estableció que una neurona nueva del cerebro adulto necesita ocho semanas para completar su desarrollo e integrarse. Sin embargo, no sabíamos cuáles eran los genes responsables de los cambios que ocurren durante ese proceso”, explicó Natalí Rasetto, becaria doctoral del CONICET en el IIBBA y también autora del artículo. “Entonces nos propusimos estudiar los conjuntos de genes que guiaban el desarrollo de neuronas en el hipocampo de un cerebro adulto”, añadió.

Largo camino
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Todas las células de un organismo poseen los mismos genes. Sin embargo, para que cada una cumpla un rol determinado deben activarse (expresarse) un conjunto de genes particulares. En este proyecto, los investigadores estudiaron en ratones los genes de casi 40 mil neuronas de distintas edades. Para eso utilizaron una estrategia de datación precisa de nacimiento, que permitió seguir el desarrollo de las neuronas recién generadas por medio de la secuenciación de ARN de núcleo único (sn-RNAseq), una novedosa técnica que permite dilucidar la expresión de cada uno de los genes a lo largo de la vida de cada neurona individual.

Los científicos determinaron que, según los genes que se van expresando a lo largo de ocho semanas, las nuevas neuronas pasan por cuatro estados principales: células madre neurales quiescentes, células proliferativas, células granulares inmaduras postmitóticas y células granulares maduras.

Ariel Chernomoretz, Ariel Berardino y Maximiliano Beckel, del CONICET y del Laboratorio de Biología de Sistemas Integrativa de la Fundación Instituto Leloir.

“Utilizamos neuronas de distintas edades, desde la semana 1 a la 8, a las que etiquetamos por medio de proteínas fluorescentes. Sabiendo la ‘edad’, y por medio de la secuenciación del ARN, pudimos evaluar el transcriptoma –los genes que se expresan– de neuronas particulares y compararlo con el de otras neuronas a lo largo del tiempo para ordenarlas según su parecido y, así, obtener una trayectoria de maduración neuronal”, describió Giacomini.

El trabajo fue dirigido por Alejandro Schinder y participaron, además, Ariel Berardino, Maximiliano Beckel y Ariel Chernomoretz, del IIBBA y del Laboratorio de Biología de Sistemas Integrativa de la FIL, y Paola Arlotta y su equipo, del departamento de Células Madre y Biología Regenerativa de la Universidad de Harvard.

“A diferencia de estudios previos, que hacían foco en los primeros estadios del desarrollo neuronal en animales adultos, este trabajo describe por primera vez el programa genético completo de desarrollo de una neurona nacida en el cerebro adulto”, indicó Rasetto. Y concluyó que “este trabajo constituye un atlas genético con una resolución temporal sin precedentes, que establece las bases moleculares que permitirán estudiar el proceso de neurogénesis adulta en distintas especies animales, incluyendo a los humanos”.

Importante
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Natalí B. Rasetto et al., Transcriptional dynamics orchestrating the development and integration of neurons born in the adult hippocampus. Sci. Adv

Algunos laboratorios
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Lo significativo es que los científicos argentinos se codean con lo más granado del mundo en esta área de investigación.

Grupo de Sergio Gascón - Instituto Cajal (CSIC): Este laboratorio, liderado por Sergio Gascón, se centra en la investigación de la reprogramación neuronal directa y su aplicación en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
Laboratorio de Yamanaka (Tokio): El grupo de Shinya Yamanaka, premio Nobel de Medicina en 2012, es pionero en la reprogramación celular y neuronal. Sus investigaciones han demostrado la capacidad de convertir células somáticas adultas en células madre pluripotentes inducidas (iPS), incluido el descubrimiento de los factores de transcripción OSKM (Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc) para reprogramar fibroblastos en iPSC.
Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires (IIBBA, CONICET-Fundación Instituto Leloir): Este instituto, que cuenta, entre otros, con Fernando Pitossi, jefe del Laboratorio de Terapias Regenerativas y Protectoras del Sistema Nervioso Central de la FIL, ha desarrollado técnicas de reprogramación celular para generar neuronas a partir de células de la piel de pacientes con epilepsia, con el objetivo de estudiar y desarrollar tratamientos para esta enfermedad.
En la Universidad de Toronto (Canadá): el Departamento de Medicina de Laboratorio y Patobiología: Investigadores como Abernathy, Kim y McCoy han contribuido al desarrollo de técnicas de reprogramación neuronal directa. En tanto, el Departamento de Bioquímica, con investigadores como Sommer y Mostoslavsky han investigado la accesibilidad de la cromatina mediada por moléculas pequeñas para la reprogramación neuronal.
Asimismo, el laboratorio japonés Takahashi, colaboró con el ya nombrado Yamanaka en el descubrimiento inicial de iPSC y en la reprogramación de fibroblastos humanos en iPSC. El laboratorio Pfisterer, en Alemania, contribuyó al desarrollo de cócteles de reprogramación neuronal directa. También en ese país, Vierbuchen investigó la reprogramación de fibroblastos en neuronas utilizando diferentes factores de transcripción.
En China, Hedong Li y sus colaboradores desarrollaron un cóctel de reprogramación para generar neuronas inducidas (iN) a partir de fibroblastos humanos.