Investigadores de NIH descubren una nueva clase de anticuerpos contra la malaria
Table of Contents
Nuevos anticuerpos podrían conducir a la próxima generación de intervenciones contra la malaria.
Una nueva clase de anticuerpos que se une a una porción del parásito de la malaria que antes no era un objetivo, podría conducir a nuevos métodos de prevención, según un estudio de investigadores de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) publicado hoy en Science. Se descubrió que el más potente de los nuevos anticuerpos brinda protección contra los parásitos de la malaria en un modelo animal. Los investigadores dicen que los anticuerpos de esta clase son particularmente prometedores porque se unen a regiones del parásito de la malaria que no están incluidas en las vacunas actuales contra la infección, proporcionando una nueva herramienta potencial para combatir esta peligrosa enfermedad.
Los anticuerpos dirigidos al sitio pGlu-CSP del esporozoito protegen contra la malaria. Izquierda: un análisis independiente del antígeno condujo al descubrimiento de anticuerpos que se unen a los esporozoitos de Pf, pero no a la forma recombinante de la principal proteína de cubierta, PfCSP. Estos anticuerpos se unieron exclusivamente a PfCSP expresado en esporozoitos porque requirieron dos modificaciones secuenciales mediadas por parásitos. Derecha: el mAb MAD21-101 proporciona protección estéril en un modelo in vivo de invasión de esporozoitos de Pf y no se une a la vacuna contra la malaria R21. [Figura creada con BioRender.com] Crédito: C Dacon, R Moskovitz et al.
La malaria es una enfermedad potencialmente mortal causada por los parásitos Plasmodium, que se transmiten a través de las picaduras de mosquitos infectados. Aunque la malaria no es común en Estados Unidos, su impacto global es devastador, con 263 millones de casos y 597.000 muertes estimadas por la Organización Mundial de la Salud en 2023. De las cinco especies de Plasmodium que causan malaria, Plasmodium falciparum es la más común en países de África, países donde la carga de malaria es mayor y donde los niños pequeños representan la mayoría de las muertes por malaria.
En los últimos años, se han desarrollado nuevas intervenciones contra la malaria, incluidas vacunas que actualmente se están implementando para niños pequeños en regiones donde la enfermedad es prevalente. Los anticuerpos monoclonales (mAb) contra la malaria son otra nueva herramienta prometedora que ha demostrado ser segura y eficaz contra la infección por P. falciparum en adultos y niños en los primeros ensayos clínicos. Los mAb contra la malaria evaluados en ensayos en regiones endémicas de malaria se dirigen al esporozoito de P. falciparum, la etapa de vida del parásito que se transmite de los mosquitos a las personas. Al unirse al esporozoito y neutralizarlo, los mAb evitan que los esporozoitos infecten el hígado, donde de lo contrario se convierten en parásitos en etapa sanguínea que infectan las células sanguíneas y causan enfermedades y muerte.
Los mAb antipalúdicos más prometedores probados en humanos hasta la fecha se unen a una proteína en la superficie del esporozoito llamada proteína circumsporozoito (PfCSP) en ubicaciones cercanas o que contienen repeticiones de aminoácidos en una región llamada región de repetición central. Esta porción de PfCSP también está incluida en las dos vacunas disponibles contra la malaria. Los investigadores del estudio actual tenían como objetivo encontrar mAb que se dirigieran a nuevos sitios en la superficie de los esporozoitos.
Dirigido por científicos del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) de los NIH, el equipo de investigación utilizó un enfoque novedoso para encontrar nuevas porciones (o epítopos) en la superficie de los esporozoitos donde se unen los anticuerpos. Aislaron mAb humanos producidos en respuesta a esporozoitos completos, en lugar de partes específicas del parásito, y luego probaron los mAb para ver si podían neutralizar los esporozoitos en un modelo de malaria en ratones. Se descubrió que un mAb, denominado MAD21-101, era el más potente y brindaba protección contra la infección por P. falciparum en ratones.
Este nuevo mAb se une a un epítopo de PfCSP fuera de la región de repetición central que se conserva (o similar) entre diferentes cepas de P. falciparum. En particular, el epítopo, llamado pGlu-CSP, queda expuesto sólo después de un paso específico en el desarrollo del esporozoito, pero es ampliamente accesible en la superficie del esporozoito, un escenario que, según los investigadores, podría significar que pGlu-CSP sería eficaz para provocar una respuesta inmune protectora si se usa en una vacuna. Como pGlu-CSP no está incluido en las vacunas contra la malaria que se utilizan actualmente, es poco probable que los mAb dirigidos a este epítopo interfieran con la eficacia de estas vacunas si las vacunas y los mAb se administran conjuntamente. Según los científicos, esto podría suponer una ventaja porque esta nueva clase de anticuerpos puede ser adecuada para prevenir la malaria en niños en riesgo que aún no han recibido una vacuna contra la malaria, pero que podrían recibirla en el futuro.
Los hallazgos del estudio informarán estrategias futuras para la prevención de la malaria y pueden facilitar el desarrollo de nuevos anticuerpos y vacunas contra la enfermedad, indicaron los investigadores. Los científicos también señalaron que se necesita más investigación para examinar la actividad y eficacia de la clase de anticuerpos y el epítopo recientemente identificados, según su artículo. El enfoque utilizado en este estudio también podría ayudar al desarrollo de una nueva generación de contramedidas contra otros patógenos, además de la malaria.
- El paper Protective antibodies target cryptic epitope unmasked by cleavage of malaria sporozoite protein, fue publicado hoy en Science. Sus autores son: Cherrelle Dacon, Re’em Moskovitz, Kristian Swearingen, Lais Da Silva Pereira, Yevel Flores-Garcia, Maya Aleshnick, Sachie Kanatani, Barbara Flynn, Alvaro Molina-Cruz, Kurt Wollenberg, Maria Traver, Payton Kirtley, Lauren Purser, Marlon Dillon, Brian Bonilla, Adriano Franco, Samantha Petros, Jake Kritzberg, Courtney Tucker, Gonzalo Gonzalez Paez, Priya Gupta, Melanie J. Shears, Joseph Pazzi, Joshua M. Edgar, Andy A. Teng, Arnel Belmonte, Kyosuke Oda, Safiatou Doumbo, Ludmila Krymskaya, Jeff Skinner, Shanping Li, Suman Ghosal, Kassoum Kayentao, Aissata Ongoiba, Ashley Vaughan, Joseph J. Campo, Boubacar Traore, Carolina Barillas-Mury, Wathsala Wijayalath, Azza Idris, Peter D. Crompton, Photini Sinnis, Brandon K. Wilder, Fidel Zavala, Robert A. Seder, Ian A. Wilson & Joshua Tan.
English version #
NIH researchers discover novel class of anti-malaria antibodies #
New antibodies could lead to next generation of interventions against malaria.
A novel class of antibodies that binds to a previously untargeted portion of the malaria parasite could lead to new prevention methods, according to a study from researchers at the National Institutes of Health (NIH) published today in Science. The most potent of the new antibodies was found to provide protection against malaria parasites in an animal model. The researchers say antibodies in this class are particularly promising because they bind to regions of the malaria parasite not included in current malaria vaccines, providing a potential new tool for fighting this dangerous disease.
Antibodies targeting the sporozoite pGlu-CSP site protect against malaria. Left: an antigen-agnostic screen led to the discovery of antibodies that bind Pf sporozoites but not the recombinant form of the major coat protein, PfCSP. These antibodies bound exclusively to sporozoite-expressed PfCSP because they required two sequential parasite-mediated modifications. Right: the mAb MAD21-101 provides sterile protection in an in vivo model of Pf sporozoite invasion and does not bind to the R21 malaria vaccine. [Figure created with BioRender.com]. Credit: C Dacon, R Moskovitz et al.
Malaria is a life-threatening disease caused by Plasmodium parasites, which are spread through the bites of infected mosquitoes. Although malaria is not common in the United States, its global impact is devastating, with 263 million cases and 597,000 deaths estimated by the World Health Organization in 2023. Of the five species of Plasmodium that cause malaria, Plasmodium falciparum is the most common in African countries where the burden of malaria is largest and where young children account for the majority of malaria deaths. Safe and effective countermeasures are critical for reducing the immense burden of this disease.
In recent years, new interventions have been developed against malaria, including vaccines that currently are being rolled out for young children in regions where the disease is prevalent. Anti-malarial monoclonal antibodies (mAbs) are another promising new tool that have been shown to be safe and efficacious against infection with P. falciparum in adults and children in early clinical trials. The anti-malarial mAbs evaluated in trials in malaria-endemic regions target the P. falciparum sporozoite—the life stage of the parasite that is transmitted from mosquitoes to people. By binding to and neutralizing the sporozoite, the mAbs prevent sporozoites from infecting the liver, where they otherwise develop into blood-stage parasites that infect blood cells and cause disease and death.
The most promising anti-malarial mAbs tested in humans to date bind to a protein on the sporozoite surface called the circumsporozoite protein (PfCSP) at locations near to or containing amino acid repeats in a region called the central repeat region. This portion of PfCSP also is included in the two available malaria vaccines. The researchers in the current study aimed to find mAbs that target new sites on the sporozoite surface.
Led by scientists at NIH’s National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), the research team used a novel approach to find new portions—or epitopes—on the sporozoite surface where antibodies bind. They isolated human mAbs produced in response to whole sporozoites, rather than to specific parts of the parasite, and then tested the mAbs to see if they could neutralize sporozoites in a mouse model of malaria. One mAb, named MAD21-101, was found to be the most potent, providing protection against P. falciparum infection in mice.
This new mAb binds to an epitope on PfCSP outside of the central repeat region that is conserved—or similar—between different strains of P. falciparum. Notably, the epitope, called pGlu-CSP, is exposed only after a specific step in the development of the sporozoite, but it is widely accessible on the sporozoite surface—a scenario that the researchers say could mean pGlu-CSP would be effective at eliciting a protective immune response if used in a vaccine. As pGlu-CSP is not included in currently used malaria vaccines, mAbs targeting this epitope are unlikely to interfere with the efficacy of these vaccines if the vaccines and mAbs are co-administered. According to the scientists, this could provide an advantage because this new class of antibodies may be suitable to prevent malaria in at-risk infants who have not yet received a malaria vaccine, but may receive one in the future.
Findings from the study will inform future strategies for the prevention of malaria and may facilitate the development of new antibodies and vaccines against the disease, the researchers indicate. The scientists also note that more research is needed to examine the activity and effectiveness of the newly identified antibody class and epitope, according to their paper. The approach used in this study could also aid the development of a new generation of countermeasures against other pathogens, in addition to malaria.
The paper Protective antibodies target cryptic epitope unmasked by cleavage of malaria sporozoite protein, was published today in Science. Authors: Cherrelle Dacon, Re’em Moskovitz, Kristian Swearingen, Lais Da Silva Pereira, Yevel Flores-Garcia, Maya Aleshnick, Sachie Kanatani, Barbara Flynn, Alvaro Molina-Cruz, Kurt Wollenberg, Maria Traver, Payton Kirtley, Lauren Purser, Marlon Dillon, Brian Bonilla, Adriano Franco, Samantha Petros, Jake Kritzberg, Courtney Tucker, Gonzalo Gonzalez Paez, Priya Gupta, Melanie J. Shears, Joseph Pazzi, Joshua M. Edgar, Andy A. Teng, Arnel Belmonte, Kyosuke Oda, Safiatou Doumbo, Ludmila Krymskaya, Jeff Skinner, Shanping Li, Suman Ghosal, Kassoum Kayentao, Aissata Ongoiba, Ashley Vaughan, Joseph J. Campo, Boubacar Traore, Carolina Barillas-Mury, Wathsala Wijayalath, Azza Idris, Peter D. Crompton, Photini Sinnis, Brandon K. Wilder, Fidel Zavala, Robert A. Seder, Ian A. Wilson & Joshua Tan.