Instintos intestinales: sensores de nutrientes intestinales
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Un grupo multiinstitucional de investigadores dirigido por el Instituto Hubrecht y el Instituto de Biología Humana de Roche ha desarrollado estrategias para identificar reguladores de la secreción hormonal intestinal. En respuesta al ingreso de alimentos, estas hormonas son secretadas por células productoras de hormonas raras en el intestino y desempeñan un papel clave en el control de la digestión y el apetito. El equipo ha desarrollado nuevas herramientas para identificar posibles «sensores de nutrientes» en estas células productoras de hormonas y estudiar su función. Esto podría dar lugar a nuevas estrategias para interferir en la liberación de estas hormonas y ofrecer vías para el tratamiento de diversos trastornos metabólicos o de la motilidad intestinal. El trabajo fue publicado en Science.
El intestino, esa barrera #
El intestino actúa como una barrera vital. Protege al cuerpo de bacterias dañinas y niveles de pH muy dinámicos, al mismo tiempo que permite que los nutrientes y las vitaminas ingresen al torrente sanguíneo. El intestino también alberga células endocrinas, que secretan muchas hormonas que regulan las funciones corporales. Estas células enteroendocrinas (CEE, células endócrinas del intestino) son células muy raras que liberan hormonas en respuesta a diversos desencadenantes, como el estiramiento del estómago, los niveles de energía y los nutrientes de los alimentos. Estas hormonas, a su vez, regulan aspectos clave de la fisiología en respuesta a los alimentos entrantes, como la digestión y el apetito. Por lo tanto, los EEC son los primeros en responder del cuerpo a los alimentos entrantes e instruyen y preparan al resto del cuerpo para lo que viene.
Los medicamentos que imitan las hormonas intestinales, el más famoso GLP-1, son muy prometedores para el tratamiento de múltiples enfermedades metabólicas. La manipulación directa de las CEE para ajustar la secreción hormonal podría abrir nuevas opciones terapéuticas. Sin embargo, ha sido un desafío comprender cómo se puede influir de manera efectiva en la liberación de hormonas intestinales. Los investigadores han tenido problemas para identificar los sensores de las CEE, porque las propias CEE representan menos del 1% de las células del epitelio intestinal y, además, los sensores de estas CEE se expresan en cantidades bajas. Los estudios actuales se basan principalmente en modelos de ratón, aunque las señales a las que responden las CEE de ratón probablemente sean diferentes en comparación con aquellas a las que responden las CEE humanas. Por tanto, se requirieron nuevos modelos y enfoques para estudiar estas señales.
Células enteroendocrinas en organoides #
El equipo de Hubrecht ha desarrollado previamente métodos para derivar grandes cantidades de CEE en organoides humanos. Los organoides contienen los mismos tipos de células del órgano del que se derivan y, por lo tanto, son útiles para explorar el desarrollo y la función de células como las CEE. Utilizando una proteína especial Neurogenina-3, los investigadores pudieron generar una gran cantidad de CEE.
En el pasado, los investigadores de Hubrecht desarrollaron una manera de aumentar la cantidad de CEE en los organoides del intestino. Teniendo en cuenta que las CEE tienen diferentes sensores y perfiles hormonales en diferentes regiones del intestino, estudiar estas células raras requiere que los investigadores produzcan organoides enriquecidos con CEE de todas estas regiones diferentes. En el estudio actual, el equipo logró enriquecer las CEE en organoides de otras partes. del sistema digestivo, incluido el estómago. Al igual que el estómago real, estos organoides estomacales responden a inductores conocidos de la liberación de hormonas y secretan grandes cantidades de la hormona grelina, que también se llama ‘hormona del hambre’ porque desempeña un papel clave en la señalización del hambre al cerebro. Esto confirma que estos organoides se pueden utilizar para estudiar la secreción hormonal en las CEE.
Sensores EEC #
Dado que las CEE son raras, los investigadores han tenido dificultades para perfilar muchas de ellas. En el estudio actual, el equipo identificó un marcador de superficie, llamado CD200, en las CEE humanas. Los investigadores utilizaron este marcador de superficie para aislar una gran cantidad de CEE humanas de organoides y estudiar sus sensores. Esto reveló numerosas proteínas receptoras que aún no habían sido identificadas en las CEE. Luego, el equipo estimuló los organoides con moléculas que activarían estos receptores e identificó múltiples receptores sensoriales nuevos que controlan la liberación de hormonas. Cuando estos receptores se desactivaron mediante la edición de genes basada en CRISPR, a menudo se bloqueó la secreción hormonal.
Con estos datos, los investigadores ahora pueden predecir cómo responden las CEE humanas cuando se activan ciertos receptores sensoriales. Por tanto, sus hallazgos allanaron el camino para estudios adicionales que exploren los efectos de estas activaciones de receptores. Los organoides enriquecidos con EEC permitirán al equipo realizar estudios imparciales más amplios para identificar nuevos reguladores de la secreción hormonal. Estos estudios pueden eventualmente conducir a terapias para enfermedades metabólicas y trastornos de la motilidad intestinal.
Acerca de Hans Clevers #
Hans Clevers es asesor/investigador invitado en el Instituto Hubrecht de Biología del Desarrollo e Investigación de Células Madre (KNAW) y en el Centro Princesa Máxima de Oncología Pediátrica. Tiene una cátedra de Genética Molecular en la Universidad de Utrecht y es investigador del Instituto Oncode. Ha sido Jefe de Investigación Farmacéutica y Desarrollo Temprano (pRED) en Roche desde 2022. Anteriormente ocupó puestos de dirección y presidente en el Instituto Hubrecht, la Real Academia de Artes y Ciencias de los Países Bajos y el Centro Princesa Máxima de oncología pediátrica.
Acerca del Instituto Hubrecht #
El Instituto Hubrecht es un instituto de investigación centrado en la biología del desarrollo y de las células madre. Debido al carácter dinámico de la investigación, el instituto tiene un número variable de grupos de investigación, alrededor de 20, que realizan investigaciones fundamentales y multidisciplinarias sobre células, tejidos y organismos sanos y enfermos. El Instituto Hubrecht es un instituto de investigación de la Real Academia de Artes y Ciencias de los Países Bajos (KNAW), situado en el Parque Científico de Utrecht. Desde 2008, el instituto está afiliado a la UMC Utrecht, impulsando la traducción de la investigación a la clínica. El Instituto Hubrecht está asociado al Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL). Para obtener más información, visite Hubrecht.
