Investigadores del CONICET logran frenar un tipo de cáncer cerebral en estudios preclínicos con una novedosa estrategia terapéutica

Tabla de contenido

El tratamiento experimental se centró en el glioblastoma, el tumor cerebral primario maligno más común en adultos y altamente resistente a la quimioterapia y radioterapia.

A) Se visualiza el tumor cerebral en un modelo preclínico B) El tumor desaparece gracias a la administración de la estrategia terapéutica diseñada por los especialistas del CONICET. Crédito de la imagen: Marianela Candolfi et al.

El glioblastoma es el tumor cerebral primario maligno más común en adultos. Esta enfermedad conlleva un pronóstico desalentador debido a su naturaleza altamente invasiva y resistencia a la quimioterapia y radioterapia. La mediana de supervivencia estimada de los pacientes con este tipo de tumor es de 9 meses, y la tasa de supervivencia a 5 años es de tan solo el 7 por ciento.

Considerando que no se han producido avances significativos en el tratamiento de estos tumores en los últimos 20 años, es crucial desarrollar nuevos enfoques terapéuticos para mejorar la supervivencia de estos pacientes. Ahora especialistas del CONICET identificaron una nueva estrategia terapéutica que en estudios in vitro y preclínicos logró frenar el desarrollo del glioblastoma al volverlo más sensible a la quimioterapia y la radioterapia. El avance se dio a conocer en la revista Life Sciences, según un artículo publicado hoy por el CONICET con la firma de Bruno Geller.

Marianela Candolfi (izq.) e integrantes de su laboratorio, Matias García Fallit, Melanie Perez Kuper y Alejandro Nicola Candia, que participaron del estudio. Crédito de la imagen: Marianela Candolfi

“Descubrimos que el bloqueo de una proteína llamada Foxp3, que se expresa en las células del glioblastoma, potencia la efectividad de la quimioterapia y la radioterapia. Los resultados del estudio son alentadores para quienes desde la ciencia buscamos aportar al desarrollo de opciones terapéuticas reales y efectivas para los pacientes con este tumor. La estrategia terapéutica se probó con éxito en estudios in vitro y preclínicos y sin duda nuestra esperanza es que se pueda probar en ensayos clínicos en el futuro, pero aún son necesarias investigaciones adicionales para llegar a eso”, afirmó Marianela Candolfi, líder del trabajo e investigadora del CONICET en el Instituto de Investigaciones Biomédicas (INBIOMED, CONICET-UBA).

Blanco terapéutico
#

El laboratorio de Inmunoterapia Antitumoral, liderado por Candolfi, se interesa hace años en Foxp3 como blanco terapéutico porque es una proteína muy importante para el funcionamiento de los [linfocitos T](linfocitos T) regulatorios que, en lugar de inducir la respuesta del sistema inmune, la suprimen.

“La proteína Foxp3 se expresa en el glioblastoma y favorece la migración de las células tumorales, una función necesaria para la invasión en el tejido sano, y activa la proliferación de las células del endotelio vascular que incrementan el crecimiento del tumor. Por esta razón, decidimos averiguar en estudios de laboratorio si el bloqueo de Foxp3 eliminaba o reducía la resistencia de estos tumores a la quimioterapia y radioterapia, y eso es lo que efectivamente terminó sucediendo”, explicó Candolfi, quien realizó estudios posdoctorales en el Centro Médico Cedars-Sinai, en Los Ángeles, Estados Unidos, entre 2007 y 2010.

Candolfi y sus colegas utilizaron una terapia génica experimental basada en una molécula muy pequeña o péptido llamado P60, desarrollado por Juan José Lasarte en la Universidad de Navarra, España, que atraviesa la membrana celular e inhibe la proteína Foxp3. “Cuando en experimentos de laboratorio bloqueamos Foxp3 utilizando P60, la respuesta de las células de glioblastoma a la radioterapia y a una variedad de drogas quimioterapéuticas mejoró notablemente”, destacó la investigadora del CONICET.

Además, P60 tuvo efectos antitumorales directos, reduciendo la viabilidad y la migración de las células de glioblastoma e inhibiendo la proliferación de células endoteliales que son clave para la progresión del tumor. Para evaluar estos efectos, los autores del estudio utilizaron una variedad de modelos celulares murinos (de roedor) y humanos. “En particular, los cultivos derivados de biopsias de pacientes con glioblastoma desarrollados por nuestro colaborador Guillermo Videla Richardson, del Instituto FLENI, son muy útiles para representar la heterogeneidad de estos tumores”, indicó Candolfi.

En estudios in vivo, el equipo liderado por Candolfi utilizó ratones inoculados en el cerebro con neuroesferas que contienen lesiones características de los tumores humanos que fueron desarrollados por el laboratorio de la científica argentina y colaboradora del estudio María Castro en la Universidad de Michigan, en Estados Unidos. Para tratar los tumores in vivo, los equipos de Candolfi y de la también científica del CONICET Flavia Zanetti, del Instituto de Ciencia y Tecnología César Milstein (CONICET- Fundación Pablo Cassará), desarrollaron un vector adenoviral que expresa la molécula o péptido P60 al interior de las células tumorales.

Células de glioblastoma humano expresando la proteína Foxp3 en verde luego de la irradiación. El bloqueo de esa proteína mejoró la eficacia terapéutica en estudios in vitro. Crédito de la imagen: Marianela Candolfi et al.

“Esta estrategia permite la expresión sostenida de P60 en la zona del tumor, facilitando la terapia y reduciendo la probabilidad de efectos colaterales sistémicos. Una inyección intratumoral del vector inhibió el crecimiento del tumor y mejoró notablemente la respuesta a la quimioterapia, llevando a la erradicación del tumor y sobrevida a largo plazo en un tercio de los ratones con tratamiento combinado”, afirmó Candolfi. Y agregó: “No observamos efectos neurotóxicos con ninguno de los tratamientos empleados, por lo tanto, esta estrategia tendría buen perfil de seguridad para tratar estos tumores”.

El trabajo demostró que Foxp3 es un blanco terapéutico interesante para explorar nuevas terapias contra el glioblastoma. “Aún es necesario saber más sobre los efectos de la proteína P60 y el vector que la transporta sobre la inmunidad antitumoral en modelos preclínicos de glioblastoma. Éste y otros estudios adicionales serán clave para avanzar hacia su uso en pacientes”, concluyó la científica del CONICET.

Del avance también participaron Matías Garcia Fallit (primer autor), del INBIOMED y del Departamento de Fisiología, Biología Molecular y Celular de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA; Jorge A. Peña Agudelo, Alejandro J. Nicola Candia, Nazareno González, Melanie Pérez Küper, Yamila Zampini, Ana Clara Romero, Cristian Sobarzo e Ivana Sánchez Rojas, del INBIOMED; Hebe Durán y Marina Perona, de la Comisión Nacional de Energía Atómica (CNEA); Luisina Belén Ripari y Guillermo A. Videla-Richardson, de la Fundación para la Lucha contra las Enfermedades Neurológicas de la Infancia (FLENI), Buenos Aires, Argentina; Flavia A Zanetti, del Instituto César Milstein; Teresa Lozano y Noelia Casares, Juan José Lasarte, del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA, CCUN), España y del Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra (IDISNA), en España.

Cita
#

El artículo Targeting FOXP3 in glioblastoma: Blockade of tumor intrinsic effects boosts response to chemo-radiotherapy was published on Science Direct. Autores: Matías Garcia Fallit, Jorge A. Peña Agudelo, Alejandro J. Nicola Candia, Nazareno González, Melanie Pérez Küper, Yamila Zampini, Ana Clara Romero, Cristian Sobarzo, Ivana Sánchez Rojas, Hebe Durán, Marina Perona, Luisina Belén Ripari, Guillermo A. Videla-Richardson, Flavia A. Zanetti, Teresa Lozano, Noelia Casares, Juan José Lasarte & Marianela Candolfi.
El artículo Especialistas del CONICET logran frenar un tipo de cáncer cerebral en estudios preclínicos con una novedosa estrategia terapéutica, firmado por Bruno Geller fue publicado en el sitio web del CONICET.