En un nuevo artículo en Nature Biomedical Engineering, investigadores de la Universidad de Pensilvania muestran que modificar la estructura del lípido ionizable, un componente clave de las nanopartículas lipídicas (LNP) que transportan el ARNm, no sólo reduce la inflamación sino que también aumenta la eficacia de la vacuna para prevenir o tratar una variedad de enfermedades, desde la COVID-19 hasta el cáncer.
¡Quién diría! Aceite de oliva #
¿El cambio clave? La adición de grupos fenólicos, compuestos químicos con propiedades antiinflamatorias que se encuentran en alimentos como el aceite de oliva. «Al cambiar la fórmula de estos lípidos, logramos que funcionaran mejor con menos efectos secundarios», afirmó Michael J. Mitchell, profesor asociado de Bioingeniería (BE) y autor principal del artículo. «Es una situación beneficiosa para todos».
Revisando la receta #
Hasta ahora, los lípidos ionizables en los LNP (uno de los cuatro tipos de lípidos en los LNP, y posiblemente el más importante) se han sintetizado en gran medida mediante reacciones químicas que combinan dos componentes en una nueva molécula, de forma muy similar a como se unen dos mitades de un sándwich.
“Debido a que estos procesos han tenido tanto éxito, no se han hecho muchos esfuerzos para buscar alternativas”, afirmó Ninqiang Gong, ex investigador postdoctoral del Laboratorio Mitchell y coautor principal del artículo.
Mirando hacia atrás en la historia de la química, el equipo encontró un enfoque alternativo: la reacción de Mannich, llamada así en honor al químico alemán que la descubrió hace más de un siglo.
En lugar de dos componentes, la reacción de Mannich combina tres precursores, lo que permite una mayor variedad de resultados moleculares. «Logramos crear cientos de lípidos nuevos», afirmó Gong.
La exploración de esa “biblioteca” de lípidos llevó al equipo a descubrir que añadir un grupo fenol (una combinación de hidrógeno y oxígeno conectada a un anillo de moléculas de carbono) reducía sustancialmente la inflamación.
“Es como la fórmula mágica”, dijo Gong. “El grupo fenólico no solo reduce los efectos secundarios asociados con los LNP, sino que también mejora su eficacia”.
El poder de los fenoles #
Estudios anteriores han descubierto que los compuestos que contienen fenol reducen la inflamación al anular los efectos nocivos de los radicales libres, moléculas con electrones desapareados que pueden alterar la química del cuerpo.
Demasiados radicales libres y muy pocos antioxidantes producen “estrés oxidativo”, que degrada las proteínas, daña el material genético e incluso puede matar células.
Al comprobar varios marcadores asociados con el estrés oxidativo, los investigadores compararon los efectos inflamatorios de las LNP formuladas con diferentes lípidos.
“El LNP de mejor rendimiento, que construimos utilizando un lípido ionizable que contiene fenol producido por la reacción de Mannich, en realidad causó menos inflamación”, dijo Emily Han, estudiante de doctorado en BE y coautora del artículo.
Menos inflamación, mayor rendimiento #
Con estos signos alentadores de reducción de la inflamación, los investigadores probaron a continuación si los nuevos lípidos también mejoraban el rendimiento de la vacuna.
En múltiples experimentos, los LNP C-a16, que incorporaron el lípido más antiinflamatorio, superaron a los LNP utilizados en las tecnologías de ARNm disponibles en el mercado.
“Reducir el estrés oxidativo facilita que las LNP realicen su trabajo”, afirma Dongyoon Kim, investigadora postdoctoral en el Laboratorio Mitchell y coautora principal del artículo.
Aplicación en el cáncer #
Las LNP C-a16 no sólo produjeron efectos más duraderos, sino que también mejoraron la eficacia de herramientas de edición genética como CRISPR y la potencia de las vacunas para tratar el cáncer.
Lucha contra las enfermedades genéticas, el cáncer y la COVID-19 #
Para probar qué tan bien funcionaban los nuevos lípidos C-a16 en un modelo animal, los investigadores primero los usaron para introducir en las células el gen que hace que las luciérnagas brillen: un experimento clásico para comprobar la fuerza de las instrucciones genéticas.
El brillo en los ratones fue aproximadamente 15 veces más resplandeciente en comparación con los LNP utilizados en Onpattro, un tratamiento aprobado por la FDA para la amiloidosis hereditaria por transtiretina (hATTR), una rara enfermedad hepática genética.
Los lípidos C-a16 también ayudaron a que las herramientas de edición genética, como CRISPR, corrigieran mejor el gen defectuoso que causa la hATTR. De hecho, duplicaron con creces la eficacia del tratamiento en un modelo murino, en comparación con los métodos de administración actuales.
Resultados sorprendentes #
Finalmente, cuando el equipo utilizó los lípidos C-a16 para preparar vacunas de ARNm contra la COVID-19, la respuesta inmune en modelos animales fue cinco veces más fuerte que con las formulaciones estándar.
“Al causar menos alteraciones en la maquinaria celular, los nuevos lípidos que contienen fenol pueden mejorar una amplia gama de aplicaciones de LNP”, afirmó Kim.
Química antigua, nuevas fronteras #
“Intentamos aplicar una reacción descubierta hace un siglo y descubrimos que podría mejorar drásticamente los tratamientos médicos de vanguardia”, afirmó Mitchell. “Es emocionante imaginar qué más queda por redescubrir”.
- El artículo Mannich reaction-based combinatorial libraries identify antioxidant ionizable lipids for mRNA delivery with reduced immunogenicity fue publicado en Nature Biomedical Engineering. Autores: Ningqiang Gong, Dongyoon Kim, Mohamad-Gabriel Alameh, Rakan El-Mayta, Emily L. Han, Garima Dwivedi, Rohan Palanki, Qiangqiang Shi, Xuexiang Han, Lulu Xue, Junchao Xu, Zilin Meng, Tianyu Luo, Christian G. Figueroa-Espada, Drew Weissman, Jinghong Li & Michael J. Mitchell
Financiación #
El estudio se llevó a cabo en la Facultad de Ingeniería y Ciencias Aplicadas de la Universidad de Pensilvania (Penn Engineering) y en la Facultad de Medicina Perelman (Penn Medicine), y fue financiado por el Premio al Nuevo Innovador del Director de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de EE. UU. (DP2 TR002776), un Premio a la Carrera en la Interfaz Científica (CASI) del Burroughs Wellcome Fund, un Premio CAREER de la Fundación Nacional de Ciencias de EE. UU. (CBET-2145491), la Sociedad Estadounidense del Cáncer (RSG-22-122-01-ET), dos Becas de Investigación de Posgrado de la Fundación Nacional de Ciencias de EE. UU. (DGE 1845298, DGE 1845298), una Beca GEM y el Premio de Transición Predoctoral a Postdoctoral del NIH/Instituto Nacional del Cáncer (F99 CA284294).
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