Todos los días, nuestros cuerpos realizan alrededor de 330 mil millones de divisiones celulares para mantenernos vivos y funcionando. Estas divisiones se basan en el ciclo celular, que ha estado en su lugar desde las primeras bacterias. El principio es el mismo: duplicar el contenido de la célula, luego dividirla en dos células “hijas”.
Sin embargo, en organismos más complejos, el ciclo celular se ha vuelto cada vez más sofisticado. Esto plantea una pregunta: ¿qué papel juegan los genes recientemente evolucionados en la regulación de este proceso fundamental?
Dos científicos del grupo de Didier Trono en la EPFL, Romain Forey y Cyril Pulver, se propusieron responder a esta pregunta. Combinando la biología del ciclo celular con la genómica, investigaron cómo cambia la actividad de los genes a lo largo de la división celular. Trabajando con su colega, Alex Lederer, crearon un atlas detallado de la actividad génica del ciclo celular humano, que ahora está disponible para los investigadores y el público. El estudio en publicó en Cell Genomics.
El proyecto fue netamente interdisciplinario, lo cual es característico de la investigación en la EPFL. “Romain supervisó todos los experimentos de laboratorio húmedo y aportó su experiencia en el ciclo celular, mientras que yo me encargué de los análisis genómicos”, dijo Cyril Pulver.
“Sin embargo -añadió-, no nos adherimos estrictamente a esos límites disciplinarios, ya que las hipótesis clave, los modelos matemáticos y los experimentos de laboratorio húmedo se discutieron y decidieron conjuntamente. También estamos en deuda con Alex Lederer del laboratorio de Gioele La Manno, quien realizó un análisis clave con respecto a los datos de CRISPRi, esencialmente posicionando 1,9 millones de células dentro del ciclo celular de acuerdo con sus transcriptomas”.
A partir del atlas, los investigadores se centraron en un grupo especial de genes: los que producen factores de transcripción, proteínas que controlan qué genes se activan o desactivan. Descubrieron que algunos de estos factores de transcripción, que ayudan a guiar a las células a través del ciclo celular y aseguran que todo suceda en el momento adecuado, han surgido sorprendentemente recientemente.
En concreto, el estudio reveló que varios factores de transcripción recientemente evolucionados regulan genes que están activos durante fases específicas del ciclo celular. Cuando algunos de estos factores fueron derribados, las células se atascaron en etapas específicas o perdieron su tiempo habitual en comparación con el resto de la población celular, interrumpiendo el flujo ordenado de la división.
Uno de los más destacados fue el ZNF519, un gen que solo se encuentra en primates. Desactivarlo hizo que las células tuvieran dificultades para copiar su ADN correctamente, un paso crítico antes de la división, y como resultado, su crecimiento se desaceleró. El equipo confirmó que ZNF519 se une directamente al ADN de genes clave del ciclo celular y actúa como represor.
Otra proteína, ZNF274, que se encuentra en los mamíferos pero está ausente en los reptiles más viejos, peces, etc., tiene un impacto adicional: regula el momento en el que se duplican trozos específicos del genoma antes de la mitosis, un proceso relacionado con el mantenimiento del epigenoma, la organización 3D y la organización del núcleo.
“Contribuimos con un recurso completo sobre la expresión génica y las perturbaciones del ciclo celular humano, que esperamos sea de utilidad para nuestros colegas de todo el mundo”, expresó Pulver.
El descubrimiento muestra que procesos tan antiguos como la división celular integran nuevos actores genéticos, algunos de los cuales son específicos de los humanos o de nuestros parientes cercanos. Esto tiene implicaciones para la comprensión de enfermedades como el cáncer, donde el ciclo celular se desregula. También podría ayudar a explicar por qué ciertos cánceres o trastornos del desarrollo son más prevalentes o se comportan de manera diferente en los seres humanos que en otros mamíferos.
- El paper Evolutionarily recent transcription factors partake in human cell cycle regulation. fue publicado en Cell Genomics. Autores: Cyril Pulver, Romain Forey, Alex R. Lederer, Martina Begnis, Olga Rosspopoff, Joana Carlevaro-Fita, Filipe Martins, Evarist Planet, Julien Duc, Charlène Raclot, Sandra Offner, Alexandre Coudray, Arianna Dorschel, Didier Trono.
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- El artículo New genes, old job: the cell cycle evolves, firmado por Nik Papageorgiou fue publicado en EPFL