Las terapias celulares aumentan su éxito y movilizan a los matones del organismo para luchar contra el cáncer
Este artículo fue escrito por Krista Conger, Senior Science Writer in the Stanford Medicine Office of Communications. Email her at kristac@stanford.edu. (La traducción al español fue realizada por Ricardo Daniel González, que añadió vínculos adicionales a Wikipedia)
La ilustración fue realizada por Jason Holley
Fotografía de Timothy Archibald
January 23, 2025
A principios de los años ‘90, el profesor de patología y medicina Edgar Engleman, MD, propuso una forma de utilizar células inmunitarias para combatir el cáncer aislándolas de un paciente y exponiéndolas a proteínas que se encuentran en la superficie de las células tumorales. Infundir estas células tratadas en la persona de la que se obtuvieron podría ayudar al sistema inmunitario a reconocer y destruir las células cancerosas, teorizó.
Su idea no fue bien recibida.
“La gente veía todo el concepto como algo entre loco y ‘¿Estás bromeando?’”, recordó Engleman.
En aquella época, se pensaba que el cáncer era principalmente un problema genético: los genes que codifican las proteínas implicadas en el control del crecimiento celular sufrían mutaciones a medida que se copiaba el ADN durante la división celular, y esas mutaciones interferían en su función normal y provocaban una división celular descontrolada. ¡Encontremos una forma de restaurar la función de esa proteína y voilá: una nueva terapia contra el cáncer!
La idea de que el sistema inmunológico pudiera ser utilizado como arma para combatir tumores fue a menudo descartada por todos, excepto los investigadores más extremistas.
Pero Engleman, que en ese momento era director del Stanford Blood Center, persistió y en 2010 su terapia celular para el cáncer de próstata fue la primera inmunoterapia aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA). En los años posteriores, han surgido más terapias celulares contra el cáncer.
En 2016, los miembros del panel de expertos de la iniciativa Moonshot contra el cáncer de la Casa Blanca nombraron la inmunoterapia como una de las 10 principales recomendaciones de investigación destinadas a transformar la atención oncológica en los Estados Unidos. El objetivo de Moonshot era lograr un progreso equivalente a una década en la prevención, el diagnóstico y el tratamiento del cáncer en cinco años.
Y en 2017, la Dra. Crystal Mackall, Ernest and Amelia Gallo Family Professor y profesora de pediatría y medicina, lanzó el Center for Cancer Cell Therapy para reunir a médicos, cirujanos, investigadores, expertos regulatorios y científicos de datos para desarrollar y probar nuevas terapias basadas en células para tumores sanguíneos y sólidos.
Sus esfuerzos han dado lugar a hitos clínicos notables, incluido un nuevo y prometedor tratamiento para linfomas de alto riesgo y una forma de combatir lo que ha sido un tumor cerebral universalmente mortal en niños, cada uno de los cuales ha sido seleccionado por la FDA para un proceso de revisión acelerada restringido a medicamentos potenciales particularmente prometedores. Y en marzo de 2024, Stanford Medicine fue el primer centro del país en tratar a un paciente con melanoma metastásico avanzado con la primera terapia basada en células aprobada por la FDA para tumores sólidos.
“Dentro de diez años, tendremos terapias basadas en células no sólo para el cáncer, sino también para enfermedades como las autoinmunes”, afirmó Mackall. “El proceso de fabricación será menos oneroso y menos costoso, y las propias células serán más sofisticadas, más potentes y más seguras”.
Aunque estas terapias actualmente se utilizan sólo en pacientes que no han respondido o que han visto reaparecer sus cánceres después de los tratamientos estándar, en parte porque los efectos secundarios o la preparación para el tratamiento pueden ser duros, existe la esperanza de que los nuevos avances las hagan más fáciles de tolerar y lo suficientemente seguras para ser utilizadas como una primera opción para pacientes con cáncer recién diagnosticado.
“El futuro de la inmunoterapia contra el cáncer es prometedor”, afirmó Engleman. “Soy muy optimista y creo que llegará el día en que todos los tipos de cáncer sean altamente curables. Sin duda”.
Un éxito temprano para la inmunoterapia #
El Center for Cancer Cell Therapy reúne a expertos de todo tipo para explorar un panorama de conocimientos en constante evolución sobre la biología del cáncer, las respuestas de los pacientes al tratamiento y los requisitos regulatorios que se deben cumplir para transformar las células en medicamentos seguros y efectivos.
Pero a mediados de los años 90, Engleman trabajaba en un entorno muy diferente. En ese momento, la FDA no regulaba los medicamentos basados en células, principalmente porque eran relativamente desconocidos fuera del ámbito de los trasplantes de médula ósea. Como fundador y director del Stanford Blood Center, Engleman había supervisado durante años el uso de productos sanguíneos para transfusiones.
“Sabía que las transfusiones eran seguras”, afirmó. Razonó que extraer células inmunes de una persona y devolvérselas a la misma persona probablemente también sería seguro.
“El futuro de la inmunoterapia contra el cáncer es prometedor. Soy muy optimista y creo que llegará el día en que todos los tipos de cáncer sean altamente curables. Sin duda”.
Edgar Engleman, MD
Engleman se centró en las células inmunitarias llamadas células dendríticas, que muestran fragmentos de células infectadas o enfermas a otras células inmunitarias, como las células Vanna White del sistema inmunitario. Otras células inmunitarias aprenden de las señales de las células dendríticas cómo reconocer y matar a estas células comprometidas, deteniendo la infección o la enfermedad de inmediato.
“Las células dendríticas son, con diferencia, las células inmunoestimulantes más potentes del organismo”, afirmó Engleman. “Por eso, cuando mi laboratorio desarrolló una forma de purificarlas de la sangre y demostró que podían estimular otras células inmunitarias en el laboratorio, se me ocurrió la idea de extraerlas de un paciente, exponerlas en el laboratorio a fragmentos de proteínas llamadas antígenos expresados por el tumor y, después, volver a introducirlas en el paciente. Era una idea sencilla y comprobable”.
Engleman esperaba que las células tratadas, repletas de antígenos cancerosos, estimularan a otras células inmunes a atacar el cáncer.
Con la aprobación de un grupo interno que revisó la ética y los procesos de los experimentos que involucran animales o seres humanos y el consentimiento de los participantes, Engleman y Ronald Levy, MD, profesor Robert K. y Helen K. Summy en la Facultad de Medicina, probaron la teoría en cuatro personas con un cáncer de células sanguíneas llamado linfoma de células B. Cada uno de los cuatro desarrolló una respuesta inmune mensurable a sus cánceres. El tumor de un paciente desapareció, el tumor de un segundo paciente se redujo y el cáncer de un tercer paciente se volvió indetectable incluso mediante análisis moleculares sensibles.
“Este tratamiento era una apuesta arriesgada, pero de lo contrario estos pacientes iban a morir”, dijo Engleman. “El hecho de que funcionara fue una locura, en particular porque la cantidad de células dendríticas que pudimos aislar fue minúscula (del orden de dos millones) en comparación con los miles de millones de otras células inmunitarias del cuerpo”.
Ese estudio piloto sentó las bases para investigaciones posteriores destinadas a extraer células de un paciente, manipularlas en el laboratorio y luego devolverlas con una nueva capacidad para combatir el cáncer.
“Pudimos obtenerlas, purificarlas, mantener su viabilidad y reinyectarlas al paciente de una manera relativamente sencilla, y esas células manipuladas tuvieron un efecto significativo en el paciente. Esto es un precursor directo de los tipos de terapias basadas en células que vemos hoy en día”, afirmó Engleman.
Dos formas de estimular el sistema inmunológico #
Los tratamientos contra el cáncer basados en células se presentan en dos formas. Una consiste en extraer células del paciente, manipularlas en un laboratorio e infundirlas nuevamente en el cuerpo, con la esperanza de que tengan una nueva capacidad para rastrear y eliminar las células cancerosas. La otra se basa en el uso de proteínas o medicamentos inyectados para activar las células inmunitarias para que luchen contra el cáncer sin extirparlas del paciente.
El primer enfoque permite ajustar las actividades anticancerígenas de las células hasta un grado que no es posible en su entorno natural. Las células cautivas en una placa de laboratorio son más accesibles y más vulnerables a la manipulación biológica y genética que sus hermanas que viven en libertad. Pero estas terapias celulares personalizadas (hechas a medida para cada paciente) también son mucho más caras. Un solo tratamiento para una persona puede costar cientos de miles o incluso millones de dólares.
“Dentro de diez años tendremos terapias basadas en células no sólo para el cáncer, sino también para enfermedades como las autoinmunes”.
Crystal Mackall, MD
Terapias con células CAR-T #
Un tipo de terapia personalizada que ha ganado atención son las células T con receptores de antígenos quiméricos, o terapias con células CAR-T. Para esta terapia, se extraen células inmunes llamadas células T de un paciente y se modifican genéticamente para que expresen una estructura en su superficie que puede reconocer y unirse a proteínas específicas en las células cancerosas, marcándolas para su destrucción.
La terapia con células CAR-T, aprobada por primera vez por la FDA en 2017 para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en niños y adultos jóvenes, ha dado lugar a algunas curas notables, pero solo en una minoría de personas. Desde entonces, ha sido aprobada para el tratamiento de algunos tipos de linfomas y otro tipo de cáncer de la sangre llamado mieloma múltiple. Pero por cada historia de éxito hay reveses.
“A pesar de su eficacia, este enfoque está fallando en más de la mitad de los pacientes”, dijo Mackall. “Queremos entender por qué están recayendo, por qué no funciona todo el tiempo. Podemos aprender mucho observando muestras de estos pacientes, una especie de traducción inversa en la que aplicamos lo que aprendemos en la clínica al laboratorio para optimizar las posibles terapias”.
Aprendiendo de la experiencia #
Al estudiar las muestras de pacientes que recibieron terapia con células CAR-T, los investigadores y médicos del centro descubrieron que el problema era doble. En muchos casos, las células cancerosas evadían a las células T manipuladas al reducir la cantidad de proteína objetivo que se mostraba en sus superficies celulares, pasando desapercibidas para las células T.
Además, las células T a menudo no pueden mantener el frenesí de destrucción constante necesario para erradicar con éxito un tumor. Evitar este agotamiento de las células T es un objetivo principal de la terapia con células CAR-T, y se cree que es fundamental para mejorar su éxito contra los tumores sólidos.
“Las primeras cinco terapias con células CAR-T aprobadas por la FDA se dirigieron a una proteína de las células cancerosas llamada CD19”, dijo Mackall. “Descubrimos que en el linfoma de células B grandes, estas terapias estaban fallando porque las células cancerosas dejaban de producir CD19. Entonces, nos dirigimos a una proteína diferente llamada CD22”.
Un ensayo clínico de fase 1 de pacientes con cánceres que reaparecieron después de una terapia CAR-T dirigida al CD19 concluyó que cambiar el objetivo al CD22 es un enfoque prometedor. Más de la mitad de las 38 personas inscritas en el ensayo (37 de las cuales ya habían sufrido una recaída a causa de la terapia CAR-T original) estaban vivas más de dos años después del tratamiento. La mayoría de los pacientes habían recibido múltiples líneas de terapia y su expectativa de vida antes de unirse al ensayo era de menos de seis meses.
“Este es uno de los peores tipos de cáncer que existen. Es 100% mortal y no hay nada que podamos ofrecer a estos pacientes más que radioterapia paliativa. Imaginen entrar en una sala de reconocimiento y decirle a un padre que su hijo va a morir”.
Mackall
“Estos pacientes no contaban con opciones curativas probables”, dijo el profesor adjunto de medicina e investigador principal del ensayo, el Dr. Matthew Frank, PhD. “Pero observamos una tasa de respuesta completa muy alta, es decir, sus cánceres se volvieron indetectables, lo que parece duradero. Me da reparo pronunciar la palabra cura, pero eso es lo que parece suceder en el caso de algunos de estos pacientes”.
CAR-T para CD22 #
Dados los prometedores hallazgos del estudio, la FDA designó a las células CAR-T dirigidas a CD22 como una terapia innovadora en 2022, lo que permitirá una vía rápida hacia la aprobación regulatoria si se confirma mediante estudios posteriores.
“Estudiar al paciente puede enseñarte a dónde ir a continuación y por qué”, dijo Mackall, señalando que se está llevando a cabo un ensayo clínico más amplio.
Glioma pontino intrínseco difuso #
El año pasado, otro ensayo de terapia con células CAR-T arrojó resultados prometedores. Este tratamiento, para un tipo de tumor cerebral uniformemente letal en niños llamado glioma pontino intrínseco difuso (o DIPG), se dirigió a una proteína llamada GD2 en la superficie del tumor.
“Este es uno de los peores tipos de cáncer que existen”, afirmó Mackall. “Es 100% mortal y no hay nada que podamos ofrecer a estos pacientes aparte de la radioterapia paliativa. Imaginen entrar en una sala de reconocimiento y decirle a un padre que su hijo va a morir”.
Michelle Monje, MD, PhD, profesora de neurooncología pediátrica Milan Gambhir y profesora de neurología en Stanford Medicine, ha dedicado gran parte de su carrera a encontrar nuevos tratamientos para el DIPG. En 2018, ella y su equipo descubrieron que la GD2 abunda en la superficie de las células cancerosas del DIPG. Afortunadamente, el laboratorio de Mackall ya había generado células CAR-T que atacan a la GD2, que también se encuentra en otros tipos de cáncer.
Tras demostrar con DIPG el éxito en ratones, Monje y Mackall pusieron en marcha un pequeño ensayo clínico en 11 niños con DIPG. En noviembre de 2024, los investigadores informaron de que, de los 11, nueve experimentaron mejoras en su función neurológica, cuatro vieron reducido el volumen de sus tumores a más de la mitad y en uno de esos cuatro el tumor desapareció por completo.
“No se trata de un gran éxito. Los cánceres de la mayoría de estos niños siguen progresando, pero es una señal real de una actividad significativa de las células CAR-T y brinda esperanza a los médicos, los pacientes y los familiares afectados por esta devastadora enfermedad”.
Mackall
“Esto no es un gran éxito”, afirmó Mackall. “Los cánceres de la mayoría de estos niños siguen progresando, pero es una señal real de una actividad significativa de las células CAR-T y brinda esperanza a los médicos, los pacientes y los familiares afectados por esta devastadora enfermedad”.
Una vez más, la FDA tomó nota y designó la terapia CAR-T dirigida a GD2 para DIPG como una terapia avanzada de medicina regenerativa. Al igual que con la terapia innovadora CD-22, la designación da acceso a un proceso de revisión acelerada reservado para tratamientos particularmente prometedores.
Terapia CAR-T en glioblastoma multiforme #
Y en octubre de 2023, la profesora clínica de neurología y ciencias neurológicas Reena Thomas, MD, PhD, recibió 12 millones de dólares del California Institute for Regenerative Medicine para apoyar un ensayo de fase 1 de la terapia CAR-T en el glioblastoma multiforme, un tumor cerebral que tiene una pésima tasa de supervivencia a cinco años de menos del 10%. Thomas y sus colegas idearon una forma de administrar las células, que se dirigen a una proteína de las células cancerosas llamada B7-H3, directamente en el lugar de la cirugía y en el líquido cefalorraquídeo en el transcurso de hasta seis meses.
Además de investigar los objetivos específicos de las células CAR-T en el cáncer, los investigadores e ingenieros están ideando formas de hacer que su administración a los sitios tumorales sea más eficaz. Los investigadores del laboratorio de Joseph DeSimone, PhD, profesor de radiología e ingeniería química, están desarrollando una plataforma impresa en 3D para permitir la administración precisa de células CAR-T a los tumores a fin de mejorar su eficacia y reducir los efectos secundarios en todo el cuerpo que afectan a algunos pacientes.
Una terapia para tumores sólidos #
Sin embargo, la terapia con células CAR-T no es la única opción disponible. La terapia con linfocitos infiltrantes de tumores, o TIL, fue desarrollada a fines de la década de 1980 por Steven Rosenberg en el National Cancer Institute. La profesora adjunta de medicina Allison Betof Warner, MD, PhD, ayudó a dirigir los ensayos de la terapia TIL como miembro del cuerpo docente junior en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center. En lugar de depender de los investigadores para identificar un objetivo específico del tumor en el cáncer de una persona, la TIL aprovecha el hecho de que es probable que las células T en el tumor estén allí porque reconocen que el tumor es algo que debe eliminarse del cuerpo.
La extirpación quirúrgica de una parte de un tumor y la extracción de las células T del interior dan como resultado un conjunto de guerreros experimentados cuya diversidad es una ventaja. Es difícil que un cáncer elimine simultáneamente múltiples dianas moleculares por arte de magia. Durante un período de unos 35 días, los científicos consiguen que estas células se dividan repetidamente, ampliando su número a miles de millones. Al volver a incorporar estas células al paciente del que se derivaron, se envía una legión de células inmunitarias dirigidas al tumor a través de la sangre, todo ello sin la ingeniería genética que requiere la terapia con células CAR-T.
TIL aprobado #
En 2024, la FDA aprobó el TIL como tratamiento para pacientes con melanoma avanzado cuyos cánceres han resistido las inmunoterapias: la primera terapia basada en células aprobada para tratar tumores sólidos. En marzo, Stanford Medicine fue el primer centro del país en tratar a un paciente con el TIL recientemente aprobado, conocido como lifileucel.
“There is a nuance to understanding what types of tumors will be better than others and what tissues are better than others.”
Amanda Kirane, MD, PhD
“Los cánceres de sangre como los linfomas suelen expresar CD19 en su superficie, pero no tenemos ese tipo de marcadores fiables para los tumores sólidos”, dijo Betof Warner. “No sabemos exactamente qué marcadores en el tumor reconocen las células T; probablemente se dirigen a muchas cosas diferentes. Pero las TIL son células naturales no modificadas que ya reconocen el cáncer”.
Aunque los melanomas son ricos en células T, Betof Warner y la profesora adjunta de cirugía Amanda Kirane, MD, PhD, están probando TIL para otros tipos de tumores sólidos, incluidos los de pulmón. Investigadores de otros lugares están explorando su uso como tratamiento inicial para el melanoma metastásico.
“Hay un matiz que hay que tener en cuenta para entender qué tipos de tumores serán mejores que otros y qué tejidos son mejores que otros”, dijo Kirane. Como directora quirúrgica del programa TIL en el centro, disecciona muestras de tumores para llegar a las células T que se encuentran en su interior.
Aunque la diversidad de las células T es una fortaleza de TIL, los investigadores están interesados en aprender exactamente qué marcadores asociados al cáncer atraen la mayor atención de las células T reinfundidas.
“Siempre estamos buscando formas de mejorar la terapia celular”, afirmó Kirane.
El tratamiento de poblaciones de alto riesgo con una terapia novedosa requiere la colaboración de oncólogos, neurocirujanos, radiólogos, especialistas en cuidados intensivos, investigadores e incluso ingenieros, todo ello facilitado por el Center for Cancer Cell Therapy.
“El centro sirve como nexo para reunir a especialistas clínicos e investigadores que estudian el cáncer en todo el campus”, dijo Mackall. “Avances como estos requieren que todos trabajen juntos. No se trata solo de un científico brillante trabajando duro en un laboratorio”.
Importante #
El artículo previo fue publicado, en inglés, en Stanford Medicine Magazine. Muchas gracias Krista Conger Senior Science Writer in the Office of Communications. Email her at kristac@stanford.edu. Jason Holley hizo la ilustración & Timothy Archibald tomó la fotografía de Crystal Mackall MD. ¡Muchas gracias a todos!