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Argentinos diseñan plataforma para vacunas orales

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Un equipo de investigadores del CONICET1, dirigido por Hugo Luján, diseñó una plataforma para desarrollar vacunas orales y reemplazar el uso de las jeringas. El trabajo fue publicado recientemente en Nature Communications2.

Para muchas personas la sola mención de aplicarse vacunas implica una lucha con sus miedos ancestrales. Y las preocupaciones pueden no estar relacionadas únicamente con el temor al pinchazo invasivo de una aguja, sino al manejo de las jeringas, la esterilidad de las agujas. Si usted disfruta de un sistema de salud con las condiciones protocolares mínimas, deberá comprender que en otros lugares del mundo, o de su mismo país de residencia, puede que no sea así. Un equipo liderado por Hugo Luján, doctor en Ciencias Químicas y director del Centro de Investigación y Desarrollo en Inmunología y Enfermedades Infecciosas (CIDIE) de Córdoba, parece haber hallado una respuesta a la variedad de temores involucrados cuando enfrentamos una aguja para vacunarnos, e incluso la creciente resistencia a la vacunación en muchos lugares del mundo. Los científicos diseñaron una plataforma que permitiría convertir cualquier antígeno en una vacuna de ingesta oral –a través de pastillas- que llevaría a reemplazar a las inyecciones tradicionales y significaría el fin de algunas ‘pesadillas’ relacionadas al proceso de vacunación. Pienso, además, en la enorme reducción de costos, si el sistema es exitoso. Asimismo, en que voluntarios entrenados podrían administrar las vacunas en forma oral ante situaciones de emergencia, de catástrofe.

Hasta el momento, la vacuna Sabin es la única vacuna oral existente en el mercado. Fue desarrollada en la década de 1.960, del siglo, y del milenio pasados. La vacuna Sabin es aplicada contra la Poliomelitis en niños de 6 meses a 5 años de edad. La plataforma desarrollada por Luján, difundida recientemente a través de la publicación de un paper en la revista Nature Communications, podría utilizarse en la generación de vacunas orales que combatan cualquier agente infeccioso, incluso contra células tumorales. Esto último, es una puerta que abre muchas posibilidades.

¿Cómo funcionan las vacunas tradicionales?

Es entendible que ha habido intentos de replicar el sistema de aplicación de la vacuna Sabin, más, alcanzar ese objetivo demanda una cadena de desarrollos previos y más de veinte años de dedicación en el estudio de los mecanismos de adaptación de parásitos patógenos humanos y de animales. Para su comprensión, es necesario repasar primero cómo funcionan las vacunas tradicionales. El mecanismo es muy simple: a través de una inyección, ingresa al cuerpo una cantidad pequeña de virus o bacterias que le “enseñan” al sistema inmunitario cómo reconocer, defenderse y atacar a los microorganismos -virus o bacterias- que lo invadan en determinado momento.

Hugo Luján, Centro de Investigación y Desarrollo en Inmunología y Enfermedades Infecciosas (CIDIE). Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Católica de Córdoba, Córdoba, Argentina. CONICET. Crédito de la imagen: CONICET

En contraposición a las vacunas inyectables, la principal desventaja de las vacunas orales es que se degradan fácilmente en el intestino a través de la digestión. Sin embargo, en 2.008, Luján y su equipo fueron pioneros en generar una vacuna oral contra la Giardiasis, una enfermedad diarreica que afecta sobre todo a los países subdesarrollados, ocasionada por un parásito microscópico unicelular que vive en el intestino delgado de las personas y se transmite por las heces de una persona o animal infectado.

¿Cómo llegaron a ese descubrimiento? El parásito Giardia lamblia es particular, porque tiene un mecanismo adaptativo denominado “variación antigénica”, que actúa como un “disfraz”: por medio de este proceso, el parásito tiene la capacidad de cambiar continuamente sus principales moléculas de superficie (llamadas “proteínas variables de superficie” o VSPs), lo que le permite evadir la respuesta inmune del hospedador y por eso puede permanecer crónicamente en el intestino de una persona o animal. Por eso, también, Giardia era un parásito tan difícil de combatir. Luján logró, por primera vez, que el repertorio completo de VSPs nativas purificadas fuera capaz de provocar una respuesta inmune protectora contra todos los posibles “disfraces” del parásito en forma oral, que fue validada en el laboratorio y luego en animales domésticos, con resultados que permitieron al CONICET su licenciamiento a una empresa internacional.

Con ese desarrollo patentado, Luján se reunió con colegas de Francia y surgió una nueva idea: desarrollar vacunas orales para prevenir otros agentes infecciosos, adosándoles a los antígenos las proteínas VSPs de Giardia, que por sus propiedades protectivas permitirían que las vacunas orales resistan en el intestino y no sean degradadas. Los investigadores de Francia, en tanto, aportaron el desarrollo de unas “partículas similares a virus” (VLPs), partículas que estimulan el sistema inmune porque imitan las estructuras de los virus, pero no tienen su material genético, por lo tanto no enferman. La decoración de las superficies de las VLPs con las VSPs y los antígenos que se quieran combatir –como por ejemplo de gripe, de Zika, de tuberculosis- dio como resultado vacunas orales efectivas en estudios en animales. Esa combinación es la revolucionaria plataforma que creó Luján junto a sus colegas y su equipo, con participación especial de las investigadoras del CONICET Marianela Serradell y Lucía Rupil.

Detalles del desarrollo

“Las partículas similares a virus son como el armazón, a las cuales se les puedo agregar una molécula cualquiera, para generar una respuesta inmune contra la misma. Pero al mismo tiempo se le agrega las proteínas de superficies de Giardia para que se protejan en el intestino. Giardia vive en el intestino y nadie sabía por qué no se digería como cualquier comida. Nosotros empezamos a ver estas proteínas de superficie que en su momento nos ayudaron a generar esta vacuna contra Giardia, y vimos que si se las ponemos por fuera, estas partículas similares a virus no se degradaban. Aunque parezca compleja, es una técnica fácil de llevar a cabo y sin necesidad de equipamiento de alta complejidad”, dijo Luján.

“Produjimos esas proteínas de Giardia en el laboratorio, las sometimos a diferentes condiciones de digestión, y vimos que todas estas proteínas resisten. Entonces, son excelentes para proteger estas partículas virales, a las que le podemos unir cualquier antígeno vacunal. Esa es la plataforma”, agregó. “Ya la probamos con antígenos del virus de la Influenza, el virus Sincicial Respiratorio, la tuberculosis y el Zika, y esos antígenos no se degradan y generan una importante respuesta inmune no sólo en las mucosas, por donde entran al cuerpo la mayoría de los agentes infecciosos, sino también de forma sistémica”, detalló.

Lucía Rupil, del Centro de Investigación y Desarrollo en Inmunología y Enfermedades Infecciosas (CIDIE). Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Católica de Córdoba (UCC), Córdoba. CONICET.

El investigador del CONICET explicó que “durante nuestros estudios también observamos que al inyectarle a ratones vacunados contra un determinado antígeno y células tumorales expresando ese determinado antígeno, los tumores no se desarrollaban, lo que sí ocurría en los animales no vacunados o en aquellos vacunados oralmente con partículas sin VSPs. Inclusive, para algunos tumores la vacuna funcionó de manera terapéutica”.

Ensayos comparativos

En los ensayos, “lo fundamental que descubrimos es que una vez que vacunamos a los ratones por vía oral con estas partículas virales conteniendo antígenos del virus de la gripe, muy fáciles de generar y baratas en el laboratorio, sucedió que esos antígenos no se degradaban. Entonces vimos que nuestras proteínas protegían a las partículas de la degradación. Por otro lado, vimos que activaban el sistema inmune por unión a un receptor específico, el receptor TLR4, y una vez vacunados, medimos su respuesta: los ratones vacunados de manera oral estuvieron protegidos contra el desafío con virus vivos en un 100 por ciento, mientras que los ratones que se vacunaron por vía inyectable se protegieron en un 80 por ciento. Entonces demostramos que nuestra vacuna oral, al vacunar a través del intestino superior, no el intestino grueso, era mejor que vacunar con una inyección”.

Marianela Serradell, del Centro de Investigación y Desarrollo en Inmunología y Enfermedades Infecciosas (CIDIE). Universidad Católica de Córdoba (UCC), Córdoba. CONICET.

Con esta respuesta, usaron la plataforma para vacunas terapéuticas contra diferentes tipos de cáncer. “Estoy divagando, haciendo futurismo según los resultados, que los tenemos sólo con animales, pero esto abre la puerta para esos estudios. Por ejemplo los de cáncer, porque una vez que detectan un tumor, que se hace una biopsia y se analiza, se sabe cuáles son los antígenos específicos que necesita una persona, y con este sistema nosotros podríamos hacer una vacuna personalizada para cada paciente”, se entusiasmó Luján.

Ventajas de las vacunas orales

Entre las ventajas de las vacunas orales, Luján enumeró que “como estas partículas orales no requieren frío para su transporte o guardado ya que incluyen proteínas de Giardia -que soporta cambios de temperatura y pH tanto dentro como fuera del intestino-, no requieren cadena de frío ni ninguna logística particular. Tampoco necesitan personal entrenado, no presentan riesgo de infecciones cruzadas, evitan los riesgos asociados al uso de jeringas y agujas, no tienen gastos por el descarte, son indoloras y al constituir una técnica no invasiva resultan atractivas para su aplicación en programas de vacunación masiva o personalizada”.

Para Luján, “las posibilidades que se abren con esta plataforma son inmensas y podemos generar importantes recursos para el país. Nunca imaginamos que íbamos a encontrarle utilidad a estas proteínas más allá de la vacuna contra Giardia. La ciencia es así: uno no puede predecir en qué va a terminar. El próximo paso será que se hagan ensayos clínicos en seres humanos”, concluyó.

Este artículo, con algunas modificaciones, se basa en Una plataforma para desarrollar vacunas orales y reemplazar el uso de las jeringas, que con la firma de Cintia Kemelmajer fue publicado en el sitio del CONICET.

Los interesados pueden visitar la publicación del paper en Nature Communications: Efficient oral vaccination by bioengineering virus-like particles with protozoan surface proteins

Sobre los autores

Marianela C. Serradell, del Centro de Investigación y Desarrollo en Inmunología y Enfermedades Infecciosas (CIDIE), Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET)/Universidad Católica de Córdoba (UCC), Córdoba, Argentina.

Lucía L. Rupil, Centro de Investigación y Desarrollo en Inmunología y Enfermedades Infecciosas (CIDIE), Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET)/Universidad Católica de Córdoba (UCC), Córdoba, Argentina. Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Católica de Córdoba (UCC), Córdoba, Argentina.

Serradell y Rupil fueron las principales contribuyentes a la investigación.

Román A. Martino, Centro de Investigación y Desarrollo en Inmunología y Enfermedades Infecciosas (CIDIE), Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET)/Universidad Católica de Córdoba (UCC), Córdoba, Argentina. Actualmente en Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba (CIQUBIC), Departamento de Química Biológica, Facultad de Ciencias Químicas, CONICET/Universidad Nacional de Córdoba, Córdoba, Argentina.

César G. Prucca, Centro de Investigación y Desarrollo en Inmunología y Enfermedades Infecciosas (CIDIE), Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET)/Universidad Católica de Córdoba (UCC), Córdoba, Argentina. Actualmente en Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba (CIQUBIC), Departamento de Química Biológica, Facultad de Ciencias Químicas, CONICET/Universidad Nacional de Córdoba, Córdoba, Argentina.

Pedro G. Carranza, Centro de Investigación y Desarrollo en Inmunología y Enfermedades Infecciosas (CIDIE), Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET)/Universidad Católica de Córdoba (UCC), Córdoba, Argentina. Actualmente: Centro de Investigaciones y Transferencia de Santiago del Estero (CITSE), Facultad de Ciencias Médicas, CONICET/Universidad Nacional de Santiago del Estero, Santiago del Estero, Argentina.

Alicia Saura, Centro de Investigación y Desarrollo en Inmunología y Enfermedades Infecciosas (CIDIE), Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET)/Universidad Católica de Córdoba (UCC), Córdoba, Argentina. Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Católica de Córdoba (UCC), Córdoba, Argentina.

Elmer A. Fernández, Centro de Investigación y Desarrollo en Inmunología y Enfermedades Infecciosas (CIDIE), Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET)/Universidad Católica de Córdoba (UCC), Córdoba, Argentina.

Pablo R. Gargantini, Centro de Investigación y Desarrollo en Inmunología y Enfermedades Infecciosas (CIDIE), Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET)/Universidad Católica de Córdoba (UCC), Córdoba, Argentina.

Albano H. Tenaglia, Centro de Investigación y Desarrollo en Inmunología y Enfermedades Infecciosas (CIDIE), Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET)/Universidad Católica de Córdoba (UCC), Córdoba, Argentina.

Juan P. Petiti, Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud (INICSA), Centro de Microscopía Electrónica, Facultad de Ciencias Médicas, CONICET/Universidad Nacional de Córdoba, Córdoba, Argentina.

Renata R. Tonelli, Departamento de Ciências Farmacêuticas, Instituto de Ciências Ambientais, Químicas e Farmacêuticas, Universidade Federal de São Paulo, Diadema, Brazil.

Nicolás Reinoso-Vizcaino, Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología (CIBICI), Departamento de Bioquímica Clínica, Facultad de Ciencias Químicas, CONICET/Universidad Nacional de Córdoba, Córdoba, Argentina.

José Echenique, Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología (CIBICI), Departamento de Bioquímica Clínica, Facultad de Ciencias Químicas, CONICET/Universidad Nacional de Córdoba, Córdoba, Argentina.

Luciana Berod, Institute of Infection Immunology, Twincore, Centre for Experimental and Clinical Infection Research, Hannover Medical School and Helmholtz Centre for Infection Research, Hannover, Germany. Department of Medical Microbiology and Hygiene, University Medical Center of Mainz, Obere Zahlbacherstr, Mainz, Germany.

Eliane Piaggio, Sorbonne Université, INSERM, Immunology-Immunopathology-Immunotherapy (i3), AP-HP, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Biotherapy (CIC-BTi) and Inflammation-Immunopathology-Biotherapy Department (i2B), Paris, France. Present address: Institut Curie, PSL Research University, INSERM U932, Paris, France.

Bertrand Bellier, Sorbonne Université, INSERM, Immunology-Immunopathology-Immunotherapy (i3), AP-HP, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Biotherapy (CIC-BTi) and Inflammation-Immunopathology-Biotherapy Department (i2B), Paris, France.

Tim Sparwasser, Institute of Infection Immunology, Twincore, Centre for Experimental and Clinical Infection Research, Hannover Medical School and Helmholtz Centre for Infection Research, Hannover, Germany Department of Medical Microbiology and Hygiene, University Medical Center of Mainz, Obere Zahlbacherstr, Mainz, Germany.

Supervisores conjuntos del trabajo

David Klatzmann, Sorbonne Université, INSERM, Immunology-Immunopathology-Immunotherapy (i3), AP-HP, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Biotherapy (CIC-BTi) and Inflammation-Immunopathology-Biotherapy Department (i2B), Paris, France

Hugo D. Luján, Centro de Investigación y Desarrollo en Inmunología y Enfermedades Infecciosas (CIDIE), Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET)/Universidad Católica de Córdoba (UCC), Córdoba, Argentina. Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Católica de Córdoba (UCC), Córdoba, Argentina.

Además, el equipo agradeció el aporte de Damián Peralta, Sergio Oms, Carolina Leimgruber, y Marcela F. Lopes. El trabajo contó con el apoyo de aportes económicos del FONCYT (PICT-13469, PICT-2703, PICT-E 0234, y PICT-2116), CONICET (D4408), UCC (80020150200144CC) y del MinCyT (Res. 20411) de Argentina. Un Georg Forster Award de la Alexander von Humboldt Foundation de Alemania, a Hugo D. Luján, y apoyos económicos del Institut National du Cancer (LSHB-CT-04-005246) y de la Unión Europea (EC-FP6-COMPUVAC) a David Klatzmann.

Notas al pie


  1. CONICET: Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas de la República Argentina. Sitio web [return]
  2. El paper publicado en Nature Communications: “Efficient oral vaccination by bioengineering virus-like particles with protozoan surface proteins”, [return]
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